局部前列腺癌的放射抵抗性：生物学机制、临床影响及未来研究方向

《ASCO Daily News》：Radioresistance in Localized Prostate Cancer: Biologic Insights, Clinical Consequences, and Future Directions

前列腺癌放疗失败主要由生物耐药性驱动，涉及DNA修复增强、缺氧微环境及肿瘤相关成纤维细胞重塑等机制。现有TNM分期、Gleason评分等工具仅反映预后而非放疗敏感性，需开发新型生物标志物（如基因签名、影像学指标）实现精准分型，指导放疗强度调整或联合靶向治疗。

　　

关键点：

• 局部前列腺癌的放疗失败主要由生物学耐药性驱动，而非剂量传递的物理限制。
• 放疗耐药性源于多种内在和获得性过程，这些过程在肿瘤和微环境途径中相互作用。
• 需要预测性放疗敏感性生物标志物来个性化选择放疗方案和强度。

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤，也是48个国家癌症死亡的主要原因。¹ 在美国，大约三分之一的局部病变患者选择放疗而非手术，虽然长期癌症控制效果相似，但功能结局不同。² 尽管在计划和图像引导方面取得了进展，仍有三分之一的患者在放疗后出现疾病复发，这凸显了更好地对患者进行分层的必要性。³

大多数局部复发发生在主要的治疗前病变中，表明生物学上耐放疗的肿瘤细胞是复发的原因。⁴ 尽管剂量递增（RTOG-0126）和近距离放疗增强（ASCENDE-RT）改善了生化控制，但未能消除局部复发。^5,6 即使在剂量递增能提高总体生存率的少数情况下（如GETUG-AFU-18试验），复发仍然很常见。⁷ 这些数据表明，仅靠增加剂量可能无法克服耐药性，要取得实质性进展，需要针对肿瘤的生物学机制进行干预。

目前的临床工具包括肿瘤、淋巴结和转移（TNM）分期；格里森分级；以及前列腺特异性抗原，这些可以用于预后分层，但无法测量肿瘤的放疗敏感性。内在和获得性的耐药性途径导致了生物学异质性，这解释了为什么具有相似临床特征的男性在接受相同放疗方案后会有不同的结局。⁸ 要改善控制效果，需要明确导致放疗耐药性的生物学途径，并将其转化为分子标志物（如基因特征），以识别对放疗敏感的肿瘤并指导治疗。

放疗耐药性的生物学基础

前列腺癌的放疗耐药性既包括内在因素也包括获得性因素。内在耐药性源于先天的特征，如DNA损伤修复（DDR）活性、基因组改变以及雄激素受体（AR）驱动的修复机制。获得性耐药性则是在治疗过程中由于分次放疗筛选出具有增强DNA修复能力、缺氧诱导适应性、干性或基质支持的肿瘤克隆而产生的。⁹ 这些相互重叠的途径共同维持了耐放疗的肿瘤群体，解释了临床上观察到的局部复发现象，如图1所示。

DDR是内在耐药性的重要决定因素。具有更活跃的同源重组或非同源末端连接修复能力的肿瘤能更有效地修复放射诱导的双链断裂，并在照射后存活下来。RAD51活性的增加和更强的ATM检查点信号传导加速了DNA修复，从而提高了放疗后的存活率。^{10 AR信号传导通过直接调节多个DDR基因来增强这一过程。11 更彻底的AR抑制会提高放疗敏感性，而某些变异（如HSD3B1(1245C)则维持肿瘤内的二氢睾酮水平，进一步增强了DDR能力。12}

缺氧是另一种明确的放疗耐药性机制。氧气对于修复放射诱导的DNA损伤是必需的，缺氧细胞对放疗的敏感性降低2到3倍。¹³ 缺氧微环境能够保护那些生长缓慢、类似干细胞的肿瘤群体，这些肿瘤对治疗反应较差。缺氧还会激活依赖于HIF-1α的生存和DNA修复途径，从而增强对放疗损伤的抵抗力。¹⁴

肿瘤微环境（TME）是调节放疗反应的主要因素。前列腺癌会形成由癌相关成纤维细胞（CAFs）驱动的坚硬、富含胶原蛋白的细胞外基质（ECM）。胶原交联的增加增强了整合素-焦点粘附激酶信号传导，促进了生存能力、DNA损伤耐受性和上皮-间质转化。¹⁵ CAFs还会重塑ECM，并分泌转化生长因子-β、白细胞介素-6和CXCL12等因子，这些因子支持上皮-间质转化、干性及肿瘤进展。由此产生的纤维化、血管灌注不良的基质限制了物质扩散，促进了局部缺氧，并为耐放疗的肿瘤提供了生存环境。¹⁶

其他因素也促进了放疗耐药性，包括癌干细胞的富集、代谢适应和免疫抑制。⁹ DDR效率、AR信号传导、缺氧和CAF-ECM重塑因为它们在前列腺癌中始终是主要的耐药机制而受到重视。这些途径共同定义了治疗失败的关键生物学驱动因素，并为开发前列腺特异性放疗敏感性生物标志物提供了基础。

基因组前列腺生物标志物

基因表达生物标志物利用定义好的基因组面板来量化肿瘤生物学特征。在前列腺癌中，一些基因组特征与预后相关，但没有一个标志物能够准确测量内在放疗敏感性或可靠地预测放疗的疗效，具体见表中总结。^17-39 Decipher是一个包含22个基因的分类器，是目前在前列腺癌中验证最广泛的预后基因组工具。³² 高分患者从辅助或早期挽救性放疗中获益更多，这反映了他们的基线进展风险而非内在放疗敏感性。NRG-GU006通过转录亚型预测了添加阿帕鲁胺到挽救性放疗中的疗效，进一步证实了这一差异。³⁵ 与缺氧相关的基因特征能够捕捉与缺氧相关的耐药性生物学机制，并与某些队列中的放疗结果相关。然而，在接受雄激素剥夺治疗的高风险疾病中，这些标志物的预后价值有限，这表明其效果高度依赖于治疗背景。⁴⁰ 总体而言，很少有检测方法可以直接预测放疗疗效，现有的标志物主要反映预后或治疗效果的变化，而非内在放疗敏感性，且大部分证据都是回顾性的。

泛癌症放疗敏感性工具具有吸引力，但在前列腺癌中的有效性尚未得到证实。⁴¹ 放疗敏感性指数（RSI）使用基于体外2 Gy照射后存活比例的10个基因模型来估计内在放疗敏感性。其扩展版本——基因组校正的放疗剂量——将RSI与剂量相结合，并在混合肿瘤队列中显示出与预后的关联。^42,43 在前列腺癌中，这些方法缺乏生物学和临床上的可靠性。基于2 Gy照射后存活比例的模型缺乏临床相关性，在不同数据集中的表现不一致，也没有前瞻性或外部分析证明RSI或基因组校正的放疗剂量能够预测预后或指导剂量调整。^40,44

新兴的生物标志物越来越多地表明TME是前列腺癌行为和放疗反应的关键决定因素。基质浸润评分与转移风险相关，并能识别从术后放疗中获益更多的患者亚群。³⁴ ECM-CAF机制在常规活检中稳定且可测量，使其成为基于TME的生物标志物的理想候选者。分子成像提供了额外的生物学信息。前列腺特异性膜抗原-PET技术提高了隐匿性疾病的检测能力，并实现了分子分期（如分子成像TNM）。多参数MRI能够捕捉前列腺内的异质性，人们对功能性序列作为缺氧替代指标的兴趣也在增加。^45,46 这些进展支持向基于生物学特征的分层转变，但目前还没有标志物能够直接定义肿瘤的放疗敏感性。

基于生物学的放疗未来方向

局部前列腺癌的治疗进展现在依赖于将肿瘤生物学特征整合到治疗决策中。现有的预后工具可以分层风险，但无法指导放疗的疗效、手术适用性或是否需要增强治疗强度。一个预测性放疗敏感性标志物可以区分对放疗敏感和内在耐药的肿瘤。对放疗敏感的肿瘤可以接受标准剂量或减量放疗，同时可能不需要或仅需要有限的雄激素剥夺。对放疗耐药的肿瘤则可以接受手术或增强放疗（例如结合AR靶向药物）。为了具有临床实用性，这样的标志物必须在常规诊断组织中可测量，并在基于生物学的前瞻性试验中得到验证。以放疗敏感性、缺氧、基质生物学和AR信号传导为中心的框架为基于生物学的精准放疗提供了合理路径，从而实现更持久的疾病控制。