芬太尼（437-38-7）的首个ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性分析：这种合成阿片类药物是导致过量用药流行的主要原因——针对临床和法医应用开展的全面计算机模拟研究

《Chemico-Biological Interactions》：First ADME profile of fentanyl (437-38-7) - synthetic opioid driving overdose epidemics: comprehensive in silico studies for clinical and forensic applications

本研究利用多种在 silico 工具（ADMETlab 3.0、ADMET Predictor 12.0等）对芬太尼的ADME特性进行综合表征，涵盖吸收、分布、代谢和排泄参数，结果揭示了其高脂溶性、低清除率及中枢神经抑制特性，为临床毒理学和法医调查提供依据。

　　

卢卡什·尼日尼克（?ukasz Ni?nik）|奥克塔维亚·菲亚尔科夫斯卡（Oktawia Fija?kowska）|瓦鲁恩·阿胡贾（Varun Ahuja）|戈拉夫·阿迪加·佩尔德（Gowrav Adiga Perdur）|卡米尔·尤罗夫斯基（Kamil Jurowski）

波兰罗兹市医学鉴定研究所（Institute of Medical Expertises）监管与法医毒理学系（Department of Regulatory and Forensic Toxicology），地址：亚历山德罗夫斯卡街67/93号（ul. Aleksandrowska 67/93），邮编91-205。

摘要

芬太尼（Fentanyl）是一种合成阿片类药物，用作镇痛剂和麻醉剂。近年来，它被称为“僵尸毒品”（zombie drug），据估计是北美大多数阿片类药物过量死亡事件的原因。本研究利用多种计算机模拟工具（ADMETlab 3.0、ADMET Predictor 12.0、ACD/Percepta、BioTransformer 3.0、Deep-PK、DruMAP 2.0、pkCSM、SwissADME和XenoSite）全面分析了芬太尼的吸收（Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, ADME）特性。研究结果显示，芬太尼具有高胃肠吸收率（接近100%）、高脂溶性（LogP值在3.75至4.14之间）、中等至低溶解度（-6.26至-3.56），以及较低的Caco-2细胞通透性（1.95 × 10^-5 cm/s）。此外，该化合物与血浆蛋白的结合能力强（86.2-92.18%），分布容积为1.01至14.62 L/kg。代谢分析共鉴定出五种代谢物（M1-M5），并进行了代谢热点的可视化研究。芬太尼的总清除率在0.996至8.598 mL/min/kg之间，表明其消除速度较慢，半衰期（T1/2）在0.664小时至小于3小时之间，主要通过OCT2转运蛋白经肾脏排泄。这些研究结果为临床毒理学和非法使用的法医调查提供了重要依据。

引言

芬太尼（N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide；CAS编号：437-38-7）是一种合成阿片类药物，具有极强的镇痛作用，其效力约为吗啡的50至100倍（Kuczyńska等人，2018年）。该药物由比利时化学家保罗·詹森（Paul Janssen，詹森制药公司创始人）于1960年首次合成，旨在开发一种起效快、半衰期短的麻醉剂（Stanley，1992年，2014年）。最初，芬太尼主要用于麻醉学和医院环境中癌症相关疼痛的治疗（Armenian等人，2018年）。由于其高效性和多种剂型（注射溶液、鼻喷雾、透皮贴片和口服黏膜含片），芬太尼得到了广泛认可。多年来，由于获取困难且存在致命过量的高风险，芬太尼并未在娱乐性药物市场上流行。然而自2013年起，芬太尼以非法形式重新出现，通常以模仿其他阿片类药物的片剂形式生产，或被掺入海洛因或可卡因中（Friedman等人，2023年）。仅在美国，2015年就颁发了超过650万份芬太尼处方（Thompson，2004年），显示出其广泛的医疗用途（O’Donnell等人，2021年）。但随着时间的推移，该药物开始在临床环境之外被滥用，导致中毒和过量死亡事件显著增加（Kuczyńska等人，2018年）。非法制造的芬太尼及其类似物越来越多地被掺入海洛因、可卡因和假冒药片中，进一步加剧了阿片类药物过量危机（O’Donnell等人，2021年；Friedman等人，2023年）。芬太尼使用的一个最令人担忧的后果是所谓的“僵尸效应”（zombie effect）（Friedman等人，2023年），即药物导致的中枢神经系统深度抑制。受影响者可能静止不动、对外界刺激无反应，无法维持意识或正常运动控制（Mars等人，2019年）。

从法医和临床毒理学的角度来看，芬太尼在非法药物市场的广泛存在构成了一个严重的公共卫生挑战。其极高的效力、街头制剂中的剂量不确定性以及致命过量的高发率，使芬太尼及其类似物成为过去十年中最紧迫的毒理学问题之一。根据联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC）的分类（“新精神活性物质组”，NPS Substance Groups），芬太尼及其类似物被归类为新精神活性物质（NPS）。UNODC将芬太尼定义为4-苯胺哌啶的结构衍生物，具有四个潜在的化学修饰位点。

迄今为止，毒理学研究主要集中在开发检测生物材料中芬太尼及其类似物的分析方法上。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）等技术实现了极高的分析灵敏度，能够检测到微量该物质（Di Trana等人，2021年）。此外，已鉴定出几种代谢物，尤其是诺芬太尼（norfentanyl）和4-ANPP，这些代谢物可作为有价值的诊断标志物（Brunetti等人，2023年）。然而，尽管取得了这些进展，关于芬太尼在人体内的代谢过程（吸收、分布、代谢和消除）仍存在许多未知之处。与经典药物不同，芬太尼及其类似物在上市前未经过充分的毒代动力学研究。大多数类似物的ADME数据缺乏，现有预测结果往往与实验结果不一致或不足，这给毒理学风险评估、尸检结果解读及中毒病例的治疗干预带来了困难。

由于芬太尼的极高毒性，进行传统的体内实验（尤其是动物实验）存在重大的伦理和技术限制。为应对这些挑战，现代毒理学越来越强调采用替代方法（Hartung，2010年，2011年），这些方法可以部分或完全替代传统生物测试。这一需求已正式体现在3R原则（替代、减少、优化，Replacement, Reduction, Refinement）中，成为生物医学研究的伦理基石。实际上，3R原则促进了新一代研究方法（New Approach Methodologies，NAMs）的发展，包括基于计算机建模的技术（Schmeisser等人，2023年），这些方法为体内测试提供了替代方案。其中最重要的是计算机模拟方法（Hartung，2009年），它们基于对化合物化学和生物学性质的计算机建模。这种方法能够快速安全地预测毒理学数据，特别是在新精神活性物质（NPS）方面，因为传统毒代动力学研究很少涉及这些物质。针对这一需求，已有关于芬太尼（及其衍生物Valerylfentanyl）毒性的研究发表（Ni?nik等人，2026年）。尽管有这些重要发现，但关于芬太尼的毒代动力学特性（尤其是吸收、分布、代谢和消除过程）的深入研究仍不足，这严重限制了临床和法医毒理学的风险评估。

鉴于芬太尼的极高毒性，进行传统的体内实验存在重大伦理和技术限制。为了应对这些挑战，现代毒理学越来越重视替代方法的应用（Hartung，2010年，2011年），这些方法可以部分或完全替代传统生物测试。3R原则已成为生物医学研究的伦理基石。基于此原则，开发出了一代新的研究工具，即新方法学（NAMs），包括计算机模拟技术（Hartung，2009年）。这些方法基于对化合物化学和生物学性质的计算机建模，能够快速安全地预测毒理学数据，特别是在新精神活性物质方面，因为传统毒代动力学研究很少涉及这些物质。尽管已有重要发现，但关于芬太尼的毒代动力学特性（尤其是吸收、分布、代谢和消除过程）的深入研究仍不足，这对临床和法医毒理学评估造成了严重限制。

本研究旨在利用计算机模拟方法首次全面预测芬太尼的毒代动力学参数。研究采用了综合工作流程（见图1），结合了多种工具，包括ADMETlab 3.0、Percepta、SwissADME、pKCSM、DruMAP、Deep-PK、ADMET Predictor 12.0和XenoSite。

通过分析芬太尼的化学结构，研究了其在人体内的代谢过程。对于吸收过程，分析了溶解度和脂溶性、预测的生物利用度、与P-糖蛋白的相互作用以及胃肠吸收能力（包括BOILED-Egg模型）。对于分布过程，确定了血浆蛋白结合程度、分布容积、游离血浆分数以及穿越血脑屏障进入中枢神经系统的能力。此外，还使用空间分布模型预测了组织渗透性。对于代谢过程，识别了可能的生物转化位点，并评估了典型的I期和II期反应（如氧化、羟基化、脱烷基化和结合）。还估计了芬太尼与特定细胞色素P450同工酶的亲和力及主要初级代谢物。对于排泄过程，评估了总清除率、生物半衰期以及通过OCT2转运蛋白的肾脏排泄可能性。这些计算机模拟研究首次全面预测了芬太尼的ADME特性，为临床和法医毒理学研究提供了宝贵信息。

方法

本研究的目的是确定芬太尼的ADME特性。为了获得全面的毒代动力学数据，使用了多种计算机模拟工具。选择多种软件是为了尽可能准确地比较和讨论结果。这些工具还便于分析结果之间的差异。各软件工具的详细描述、其建模原理及相应参考文献见...

结果与讨论

ADME是吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和消除（Elimination）的缩写，这些参数对于理解和确定物质的药代动力学至关重要（Doogue和Polasek，2013年）。单独来看，吸收过程是指未代谢物质从...

结论

本研究利用计算机模拟工具生成了芬太尼的全面ADME特性。据我们所知，这是首次在统一的毒代动力学框架内整合多个预测平台对芬太尼进行全面的计算机模拟分析。除了作为镇痛剂和麻醉剂外，芬太尼已成为全球某些地区阿片类药物滥用的主要原因。

CRediT作者贡献声明

奥克塔维亚·菲亚尔科夫斯卡（Oktawia Fija?kowska）：数据可视化、验证、方法学设计、数据分析。

瓦鲁恩·阿胡贾（Varun Ahuja）：数据分析、正式分析、写作与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、软件使用、资源管理、方法学研究、资金筹集、数据分析、概念构思。

卡米尔·尤罗夫斯基（Kamil Jurowski）：写作与编辑、概念构思、项目监督、软件使用、数据管理、方法学研究、资金获取、数据分析、概念构思。 卢卡什·尼日尼克（?ukasz Ni?nik）：软件使用、方法学设计、数据分析、概念构思。

未引用参考文献

伦理审批与参与同意

不适用。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。本研究独立完成，没有任何制药公司、商业实体或软件开发商参与研究设计、数据分析、结果解释或发表决策。

数据可用性

本研究分析的所有数据将在需要时提供给相应作者。

资助

不适用。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

不适用。