风湿性疾病和肌肉骨骼疾病中的结核病：流行病学概述

《CHINESE MEDICAL JOURNAL》：Tuberculosis in rheumatic and musculoskeletal diseases: An epidemiological overview

结核病在风湿性疾病患者中呈现显著高发风险，其风险与糖皮质激素剂量、TNF抑制剂类型及JAK抑制剂暴露相关。中国多中心研究显示RMD患者活动性结核标准化患病率达882/10万，是健康对照的近两倍。诊断需结合IGRAs、影像学及临床评估，预防应包括潜伏感染筛查和免疫抑制治疗优化。

　　

致编辑：结核病（TB）仍然是全球由单一感染源导致的主要死亡原因之一，在2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行之后再次成为焦点。^[1]患有风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）的患者由于免疫系统失调以及经常需要长期使用免疫抑制疗法，属于特别脆弱的群体。^[1]在此背景下，RMDs被定义为慢性炎症性风湿性疾病，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病关节炎和系统性血管炎，这些疾病通常需要持续进行免疫抑制治疗。本文基于流行病学研究、观察性队列、临床试验和国际指南文件，提供了关于RMD患者中结核病负担的简洁、数据驱动的综述，重点关注定量风险分层以及临床相关的诊断和治疗考虑因素。

^{流行病学数据一致表明，RMD患者的结核病负担远高于普通人群。一项在中国13家三级医院进行的大规模多中心横断面研究显示，RMD患者的活动性结核病标准化患病率为每10万人中有882例，几乎是健康对照组的两倍。[2]这一问题在中国尤为重要，尽管近年来中国的结核病发病率有所下降，但它仍然是全球结核病新发病例的主要贡献者之一，约占全球总数的6.5%，同时免疫抑制疗法的使用也在增加。[1]不同地区和疾病亚型中也观察到了类似的趋势。来自东亚和欧洲的队列研究表明，SLE、RA、银屑病关节炎和系统性血管炎患者的结核病发病率普遍高于背景人群，标准化发病率比值通常在1.2到5之间，具体取决于疾病类型、治疗暴露情况以及地区的结核病负担。[3,4] 除了绝对患病率外，纵向数据进一步强调了RMD患者中结核病风险的持续性和累积性。瑞典的基于人群的研究显示，RA患者的结核病发病率高于普通人群。[3]在SLE患者中，结核病发病率往往更高，这反映了疾病相关的免疫异常和强烈的免疫抑制方案。[2]重要的是，尽管结核病控制措施有所改进，这些风险仍然存在，表明仅依靠公共卫生进展不足以抵消RMD患者中的疾病相关易感性。总体而言，这些发现强调了RMD患者的结核病风险不仅仅局限于特定疾病类型，而是在不同的医疗系统和地理区域中普遍存在，支持将其视为一种全球性现象。 RMD患者的结核病风险因素可以大致分为人口统计学、社会经济和治疗相关因素，其中免疫抑制疗法的影响最为显著且最可改变。男性以及年龄较大与结核病风险增加有关，这一趋势在普通人群中也有观察到，但在自身免疫性疾病患者中更为明显。[5]社会经济背景和地区结核病流行情况也会影响风险，例如在高负担国家或人口密度高、迁移和暴露机会多的高度城市化地区，RMD患者的结核病发病率更高。[5]这些背景因素与宿主的免疫状态和治疗暴露相互作用，决定了个体的结核病风险。 在过去二十年里，生物制剂和Janus激酶（JAK）抑制剂的广泛使用显著改变了RMD患者的结核病风险状况。不同的治疗选择，包括糖皮质激素、肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂和JAK抑制剂，与不同的结核病风险水平相关。糖皮质激素与结核病存在明显的剂量依赖性关系，较高的日剂量或累积剂量与结核病新发和潜伏性结核病（LTBI）的再激活有关。在SLE患者中，每日泼尼松剂量达到30毫克或更高时，结核病风险显著增加[6]，这强调了在可能的情况下采取减少类固醇使用的策略和逐步减量的重要性。TNF抑制剂被认为是与结核病风险最高相关的药物。大型登记研究和荟萃分析一致报告称，与非生物制剂治疗相比，结核病风险增加了2.5到4.0倍[7,8]。值得注意的是，不同TNF抑制剂之间的风险存在差异。英夫利昔单抗和阿达利姆单抗的结核病发病率明显高于依那西普，这可能反映了它们对可溶性和膜结合型TNF的更广泛中和作用，而后者在肉芽肿维持中起着关键作用[9]。尽管接受JAK抑制剂治疗的患者的结核病绝对发病率较低，但病例系列和观察数据显示，在结核病高发地区，尤其是接受托法替尼和巴瑞替尼治疗的患者中，结核病的发生率可能高于背景人群，这表明存在临床意义的风险。 在RMD患者中诊断结核病往往具有挑战性。这些患者的临床表现可能不典型，肺外受累较为常见，症状可能与自身免疫性疾病发作或治疗相关不良反应重叠。此外，免疫抑制疗法可能会降低免疫学筛查的敏感性。因此，2022年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的建议推荐使用干扰素-γ释放试验（IGRAs）而不是结核菌素皮肤试验来筛查自身免疫性炎症性风湿性疾病患者的潜伏性结核病[11]。IGRAs在接种过卡介苗（BCG）的人群中具有更高的特异性；然而，在接受高剂量糖皮质激素治疗或疾病活动度高的患者中，尤其是SLE患者中，曾报告过假阴性结果[12]在这种情况下，依赖单一筛查方法可能不够充分，结合IGRAs、胸部X光或计算机断层扫描以及个体化临床风险评估的联合策略可以提高诊断准确性并减少漏诊。 对于接受长期免疫抑制治疗的RMD患者，预防结核病是临床管理的关键组成部分。在开始使用生物制剂或靶向合成抗风湿药物之前，强烈建议进行潜伏性结核病的预防性治疗，最常用的是异烟肼或利福平为基础的方案[11]对于活动性结核病，标准的多药方案仍然有效；然而，通常要等到至少完成两个月的有效抗结核治疗后并且临床改善明显后才能停止免疫抑制治疗[11]对于中枢神经系统结核病需要特别关注，这种情况在SLE患者中尤为常见，并且与较高的发病率和死亡率相关。在这些病例中，早期影像学诊断、长期抗结核治疗和密切的多学科合作至关重要。 总之，结核病仍然是RMD患者中一种具有临床意义且很大程度上可预防的并发症[a>图1。风险的大小取决于人口统计学背景，尤其是免疫抑制治疗的暴露情况，其中TNF抑制剂的风险最高，其次是糖皮质激素和JAK抑制剂。新的证据和最近的实践指南强调，这一人群中的结核病风险并非随机发生，而是可以预测的，并且可以通过有结构的预防措施来降低。[13]因此，实施严格的潜伏性结核病筛查、在开始高风险免疫抑制治疗前进行仔细的风险分层，以及将地区流行病学情况纳入临床决策中，对于减少这一日益增长的患者群体中的结核病相关发病率和死亡率至关重要。}

图1：

RMD与结核病之间的关系。ATB：活动性结核病；DMARDs：改变疾病的抗风湿药物；IGRA：干扰素-γ释放试验；INH：异烟肼；JAK：Janus激酶；LTBI：潜伏性结核病感染；MRI：磁共振成像；MTB：结核分枝杆菌；PsA：银屑病关节炎；RA：类风湿性关节炎；RI：利福平（RMP, RIF）+ 异烟肼（INH）；RIPE：利福平（RMP, RIF）+ 异烟肼（INH）+ 吡嗪酰胺 + 乙胺丁醇；RMP/RIF：利福平；RMD：风湿性和肌肉骨骼疾病；SLE：系统性红斑狼疮；TAK：高安动脉炎；TB：结核病；TNF：肿瘤坏死因子；vs：对比。

致谢

我们感谢所有为本文提供数据和见解的研究人员和临床医生。我们也感谢那些帮助我们获取相关文献和资源的机构的支持。

利益冲突

无。