《PLOS One》：Patterns of opioid dose escalation in patients with chronic kidney disease initiated on opioids for the treatment of non-cancer pain
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本文针对慢性肾脏病（CKD）患者因药代动力学改变、阿片类药物毒性风险增高而疼痛管理极具挑战，但临床中剂量递增数据缺乏的现实问题，研究者开展了一项大规模人群队列研究，系统分析了不同肾功能水平（基于eGFR）的新使用阿片类药物患者剂量升至≥50和≥90 MME/天的模式与时机。研究发现，在考虑死亡竞争风险后，肾功能降低的患者剂量递增风险显著更低，但所有肾功能分层的患者中均观察到剂量递增现象，且多数发生在起始后6个月内。该研究结果凸显了对CKD患者进行个体化、谨慎的处方和密切监护的必要性。
对于慢性肾脏病（CKD）患者而言，疼痛是极为常见却又难以处理的难题，有高达60%的患者，尤其在疾病晚期，深受其扰。这些疼痛可能源于肌肉骨骼、神经性或与CKD-矿物质和骨病相关。然而，为这些患者镇痛犹如“走钢丝”，因为肾功能受损会改变药物在体内的代谢和清除过程，导致活性代谢物蓄积，使得药物敏感性增高，用药毒性风险陡增，镇静、呼吸抑制甚至致命性药物过量的悲剧时有发生。尽管风险重重，阿片类药物镇痛剂在CKD患者中应用广泛，研究显示约一半的患者在一年内会收到至少一张阿片类药物处方。这形成了一个临床困境：一方面患者有真实的镇痛需求，另一方面却缺乏针对CKD患者的、具体可操作的阿片类药物安全处方指南。2016年美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的指南建议，在普通人群中应避免常规将阿片类药物剂量增加至每日50毫克吗啡当量（≥50 MME/天）以上，并对超过每日90毫克吗啡当量（≥90 MME/天）的剂量保持高度警惕，因为研究显示达到这些剂量阈值的患者药物过量风险显著升高。但这些基于普通人群的指南是否适用于药代动力学已然改变的CKD患者？在临床实践中，CKD患者的阿片类药物剂量究竟是如何变化的？他们是否会更早、更频繁地达到这些风险剂量？这些问题，在现实世界的数据中依然模糊。为了填补这一知识空白，一项题为《慢性肾脏病非癌性疼痛患者阿片类药物剂量递增的模式》的研究在《PLOS One》期刊上发表，旨在深入探究不同肾功能水平患者启动阿片类药物治疗后，剂量攀升至≥50和≥90 MME/天的具体模式和发生时间。
为了回答这些问题，研究人员开展了一项基于人群的队列研究。他们利用了斯德哥尔摩肌酐测量（SCREAM）项目的数据，该项目将2012年至2021年间瑞典斯德哥尔摩地区所有就医个体的诊断、处方和实验室记录进行了链接。研究纳入了在过去12个月内未使用过阿片类药物的成年新使用者，并根据基线估算的肾小球滤过率（eGFR）将他们分为三组：eGFR ≥60、30–59 和 <30 mL/min/1.73m2。通过识别阿片类药物的ATC（解剖学治疗学及化学分类）代码，并基于药品规格、数量和等效镇痛比计算每日吗啡毫克当量（MME/天）剂量。研究使用Fine-Gray竞争风险回归模型来评估剂量攀升至两个阈值（≥50 和 ≥90 MME/天）的时间，并将死亡作为竞争事件进行处理，以更准确地估计风险。
研究结果
患者特征
研究期间，共有81,987名独特的成年新阿片类药物使用者。其中，70,199人（85.6%）基线eGFR ≥60 mL/min/1.73m2，10,395人（12.7%）eGFR在30–59 mL/min/1.73m2之间，1,393人（1.7%）eGFR <30 mL/min/1.73m2。肾功能较低的患者年龄中位数更高。与疼痛相关的诊断在所有eGFR组中都较为常见。
阿片类药物剂量递增至 50 MME/天
在中位随访14个月期间，共有5,987名患者（7.3%）的阿片类药物剂量攀升至≥50 MME/天。在未考虑竞争风险的Kaplan-Meier或Cox模型中，未观察到组间显著差异。然而，当使用Fine-Gray竞争风险回归模型，将死亡作为竞争事件纳入考量后，肾功能与剂量攀升风险显著相关。与eGFR ≥60 mL/min的患者相比，eGFR在30-59 mL/min的患者的剂量攀升亚分布风险降低了33%（SHR 0.67），而eGFR <30 mL/min的患者的风险降低了36%（SHR 0.64）。调整后的各时间点累积发生率在eGFR ≥60组始终最高。在调整后的模型中，与剂量攀升至≥50 MME/天风险较高相关的因素包括：加巴喷丁类药物使用、抗抑郁药使用、非甾体抗炎药（NSAIDs）使用、疼痛相关诊断、阿片类药物使用障碍、焦虑症和双相情感障碍。相反，抗精神病药使用、苯二氮?类药物使用、酒精使用障碍和年龄增长与较低的风险相关。
阿片类药物剂量递增至 90 MME/天
共有2,067名患者（2.5%）的剂量攀升至≥90 MME/天。同样，在Fine-Gray竞争风险模型中，肾功能降低的患者攀升风险显著更低。与eGFR ≥60 mL/min的患者相比，eGFR 30-59 mL/min组的风险降低了43%（SHR=0.57），而eGFR <30 mL/min组的风险降低了69%（SHR=0.31）。调整后的累积发生率同样显示eGFR ≥60组最高。与风险升高相关的协变量包括疼痛相关诊断、阿片类药物使用障碍、焦虑症、抗抑郁药、加巴喷丁类药物和NSAIDs的使用。抗精神病药、酒精使用障碍、大麻使用障碍和年龄增长则与风险降低相关。
敏感性分析
在排除eGFR >105 mL/min/1.73 m2的患者后进行的敏感性分析显示，主要结果没有实质性改变，表明研究结论具有稳健性。
研究结论与讨论
这项大规模人群研究揭示了临床实践中，不同肾功能水平患者阿片类药物剂量递增的模式。核心发现是，在考虑了死亡这一竞争事件后，慢性肾脏病（CKD）患者攀升至≥50和≥90 MME/天这两个风险剂量的调整后风险显著低于肾功能正常者。这表明临床医生对肾功能受损患者可能采取了更为谨慎的处方策略。然而，剂量递增现象在所有eGFR分层中均有发生，包括eGFR <30 mL/min/1.73m2的晚期肾病患者，这凸显了对这一脆弱人群进行个体化、谨慎处方和密切监护的极端必要性。
研究还发现，剂量递增主要集中在阿片类药物起始治疗后的第一年，特别是在前6个月内，此后增长甚微。这为临床监护指出了一个关键的“机会窗口期”，提示在治疗初期加强监测和评估尤为重要。此外，研究识别出多个与剂量递增风险显著相关的因素，如加巴喷丁类药物、NSAIDs、抗抑郁药的使用，以及疼痛相关诊断、阿片类药物使用障碍和焦虑症等。这些因素可能标志着患者具有更复杂的镇痛需求和更高的临床风险，需要得到更密切的关注。
该研究具有重要意义。首先，它首次系统评估了CKD患者中达到CDC指南警示阈值（≥50和≥90 MME/天）的剂量递增模式，填补了该领域的知识空白。其次，研究采用了严格的竞争风险分析，在CKD患者死亡率较高的背景下，提供了更准确的剂量递增风险估计。最后，研究结果强烈支持临床实践中应对CKD患者实施个体化、基于肾功能的阿片类药物处方策略，并强调了在治疗早期进行密集监测的重要性。尽管研究存在一些局限性，如依赖处方数据而非实际用药数据、缺乏疼痛严重程度信息等，但其基于大规模、高质量现实世界数据的发现，为制定更安全的CKD患者疼痛管理指南提供了关键证据。展望未来，研究指出需要开发针对肾功能的阿片类药物处方框架，并评估随着肾功能恶化，阿片类药物剂量是否得到了充分调整，以最终改善这一不断增长的脆弱患者群体的临床结局。
