《European Journal of Cancer》：Randomized phase II study of FOLFIRI plus ramucirumab versus FOLFOXIRI plus ramucirumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: WJOG9216G (RECAST)
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结直肠癌一线治疗比较FOLFOXIRI联合ramucirumab与FOLFIRI联合ramucirumab的疗效及安全性，显示两者ORR相当（59.3% vs 60.3%），但FOLFIRI组早期肿瘤缩小率（71.2% vs 52.4%）和生存期（中位OS 32.6 vs 28.2月）更优，且副作用更少。
木户良介|山崎健太郎|庄司宏和|山田武|津岛隆弘|三谷清一郎|白石和宏|安井久照|原宏树|平田健郎|江崎泰人|篠木泰大|柏原雄大|梶浦慎也|正木敏树|伊泽直树| Baba Eishi|村田康平|赤泽直也|鈴木洋夫|室野圭
日本静冈市静冈癌症中心胃肠肿瘤科
摘要
背景
与单纯使用贝伐单抗相比，FOLFOXIRI联合贝伐单抗在未经治疗的转移性结直肠癌（mCRC）中提高了疗效，但也增加了某些不良事件的发生率。拉姆西鲁单抗（RAM）与FOLFIRI或FOLFOXIRI联合使用作为一线治疗的临床效果尚不清楚。在这项随机二期研究（WJOG9216G）中，我们比较了这两种方案的疗效和安全性，以确定哪种方案更具前景。
方法
未经治疗的mCRC患者被随机分配到FOLFIRI-RAM组或FOLFOXIRI-RAM组。主要终点是确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括早期肿瘤缩小（ETS）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
结果
共有122名患者被随机分组。FOLFIRI-RAM组和FOLFOXIRI-RAM组的确认ORR分别为59.3%和60.3%（比值比1.04；P = 0.91）。中位随访时间分别为42.1个月和40.4个月，两组之间的PFS无显著差异（中位数分别为11.5个月和10.5个月）。FOLFIRI-RAM组的ETS率（71.2% vs 52.4%）和OS（中位数分别为32.6个月和28.2个月）显著优于FOLFOXIRI组。FOLFIRI-RAM组和FOLFOXIRI组中≥3级的不良事件主要包括中性粒细胞减少症（44.1% vs 72.6%）、厌食症（3.4% vs 14.5%）和发热性中性粒细胞减少症（3.4% vs 11.3%）。
结论
在未经治疗的mCRC患者中，FOLFOXIRI联合RAM在疗效（包括ORR）方面并不优于FOLFOXIRI联合RAM。相反，一线治疗中使用FOLFOXIRI联合RAM的临床疗效和安全性与双药化疗联合贝伐单抗相当。
引言
结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因[1]。临床实践指南建议，对于非微卫星不稳定型、RAS/BRAF野生型以及左侧肿瘤患者，首选治疗方案为双药化疗（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂[FOLFOX]或氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康[FOLFOXIRI]联合抗表皮生长因子受体抗体；而对于其他类型的肿瘤，则首选贝伐单抗[2]、[3]、[4]。双药化疗联合生物靶向药物通常会持续进行，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。两项关键的III期试验和一项荟萃分析表明，三药化疗（包括诱导阶段的氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康[FOLFOXIRI]以及后续的氟嘧啶维持治疗联合贝伐单抗）比双药化疗联合贝伐单抗更能提高客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[5]、[6]、[7]。由于严重不良事件的风险较高，FOLFOXIRI方案通常适用于身体状况良好且无重大合并症的患者。
拉姆西鲁单抗（RAM）通过结合血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2的细胞外结构域来抑制肿瘤血管生成。多项III期研究证实，RAM单独使用或与化疗联合使用时对多种实体瘤类型均有益处[8]、[9]、[10]、[11]。RAISE III期试验显示，FOLFIRI联合RAM作为mCRC的二线治疗，其PFS和OS显著优于FOLFIRI联合安慰剂[12]。特别是，RAM能够干扰多种配体的结合，包括血管内皮生长因子（VEGF）-A、VEGF-C和VEGF-D，而贝伐单抗仅能阻断循环中的VEGF-A[13]。因此，RAM可能在抑制VEGFR信号通路方面具有更大的潜力。
尽管FOLFOXIRI联合RAM是未来针对未经治疗的mCRC患者进行III期研究的候选方案，但目前尚缺乏其临床数据。为此，我们首先进行了Ib期研究以确定FOLFOXIRI联合RAM的推荐剂量。该研究确定了推荐剂量为：伊立替康165 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2、氟尿嘧啶3,200 mg/m2和RAM 8 mg/kg，结果表明该方案具有良好的耐受性和有希望的临床活性[14]。因此，我们开展了这项随机二期研究（西日本肿瘤学组[WJOG] 9216G；RECAST），以比较FOLFOXIRI联合RAM和FOLFOXIRI联合RAM作为mCRC一线治疗的疗效和安全性，并确定更具前景的方案用于进一步研究。
研究设计
这项多中心、开放标签、随机、二期研究招募了来自26家日本机构的未经治疗的mCRC患者。所有参与患者在入组前均签署了书面知情同意书。本研究遵循《赫尔辛基宣言》和《涉及人类受试者的医学和健康研究伦理指南》的国际伦理标准。研究方案及其修订版已获得中央审查委员会的批准。
基线特征
2017年6月至2020年9月期间，共有122名患者被随机分配到FOLFIRI-RAM组（N = 59）和FOLFOXIRI-RAM组（N = 63）（见图1）。FOLFOXIRI-RAM组中有1名患者因十二指肠恶性狭窄未接受研究治疗，因此安全人群为121名患者。两组患者的基线特征基本平衡，除了FOLFOXIRI-RAM组中肝转移患者数量略多。
讨论
在这项随机二期研究（WJOG9216G；RECAST）中，FOLFOXIRI联合RAM在疗效（包括ORR）方面并未优于FOLFOXIRI联合RAM，并且在未经治疗的mCRC患者中表现出更高的毒性。相比之下，一线治疗中使用FOLFOXIRI联合RAM的临床疗效和安全性与双药化疗联合贝伐单抗相当。
可能有多种因素导致了FOLFOXIRI联合RAM未能显示出优越性的结果。
结论
在疗效（包括ORR）方面，FOLFOXIRI联合RAM并不优于FOLFOXIRI联合RAM。然而，一线治疗中使用FOLFOXIRI联合RAM的临床疗效和安全性与双药化疗联合贝伐单抗相当。关于RAM疗效的持续生物标志物研究将促进进一步使用FOLFOXIRI联合RAM的研究。
资助
本研究由Eli Lilly Japan K.K.公司资助（无资助编号）。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
木户良介：接受Chugai Pharmaceutical、Daiichi Sankyo、Ono Pharmaceutical和Taiho Pharmaceutical的酬金。
山崎健太郎：接受Bristol Myers Squibb、Chugai Pharmaceutical、Daiichi Sankyo、Eli Lilly、Merck Serono、MSD、Ono Pharmaceutical和Takeda的酬金。
作者贡献声明
木户良介：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 初稿、资料收集、概念构思。
白石和宏：撰写 – 审稿与编辑、资料收集、资料调查。
三谷清一郎：撰写 – 审稿与编辑、资料收集、资料调查。
原宏树：撰写 – 审稿与编辑、资料收集、资料调查。
安井久照：撰写 – 审稿与编辑、资料收集、资料调查。
庄司宏和：撰写 – 审稿与编辑、资料收集、资料调查。
山崎健太郎：撰写 – 审稿
致谢
我们感谢所有患者、他们的家人以及各研究机构的工作人员参与这项研究。同时，也感谢WJOG团队的工作人员，特别是森K和中村S对这项研究的贡献。
术语表
- mCRC
- 转移性结直肠癌；已扩散到远处器官或组织的结直肠癌。
