《European Journal of Cancer》：Second-line liposomal irinotecan plus S-1 vs. liposomal irinotecan plus 5-fluorouracil in metastatic pancreatic cancer: the phase I/II randomized NAPAN trial
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转移性胰腺癌患者随机比较纳曲酮联合S-1与纳曲酮联合5-FU/甲氨蝶呤方案，结果显示两组无进展生存期（PFS）中位数分别为2.2和3.3个月（HR 1.27，p=0.26），总生存期（OS）中位数6.0和9.1个月（HR 1.47，p=0.054），但未达统计学显著差异。主要不良反应为腹泻和恶心，两组严重不良事件发生率相近。
安妮·M·格赫雷尔斯（Anne M. Gehrels）|埃丝特·N·皮纳佩尔（Esther N. Pijnappel）|埃娃·H·范达伦（Eva H. van Daalen）|西蒙娜·卡萨利诺（Simona Casalino）|卡米拉·泽凯托（Camilla Zechetto）|阿尔贝托·昆齐（Alberto Quinzii）|杰拉尔德·W·普拉格（Gerald W. Prager）|朱迪思·德沃斯-赫伦（Judith de Vos-Geelen）|特蕾莎·马卡鲁拉（Teresa Macarulla）|达维德·梅利西（Davide Melisi）|马赫苏姆·阿里（Mahsoem Ali）|约翰娜·W·威尔明克（Johanna W. Wilmink）
阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）地址：荷兰阿姆斯特丹市，肿瘤内科系
摘要
背景
本研究旨在确定转移性胰腺癌患者的最佳二线治疗策略，假设脂质体伊立替康（nal-IRI）联合S-1的治疗效果优于伊立替康联合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）的治疗效果。
方法
这是一项国际多中心、开放标签、随机化的I/II期优效性试验。纳入了既往接受过吉西他滨治疗的胰腺腺癌患者。患者被随机分配到接受伊立替康联合S-1（S-1组）或伊立替康联合5-FU/LV（5-FU组）的治疗组。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、（严重）不良事件（SAEs）、缓解率和健康相关生活质量。使用Cox模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI）。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT03986294）注册，并已完成。
结果
2021年11月10日至2023年5月23日期间，共有120名患者被随机分配到S-1组（n=61）或5-FU组（n=59）。其中3名患者因不符合纳入标准被排除。S-1组的中位PFS为2.2个月，5-FU组为3.3个月（HR 1.27；95% CI 0.84-1.91，p=0.26）。S-1组的中位OS为6.0个月，5-FU组为9.1个月（HR 1.47；95% CI 0.99-2.17，p=0.054）。S-1组最常见的3-4级不良事件是腹泻（13.8%）和恶心（10.3%），而5-FU组则是腹泻（14.0%）、乏力及黏膜炎（均为7.0%）。
结论
对于接受过一线吉西他滨化疗后的转移性胰腺癌患者，伊立替康联合S-1作为二线治疗并未改善PFS和OS。
引言
转移性胰腺癌患者的5年生存率低于5% [1]。尽管一线治疗方法有所进展，包括FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和亚叶酸钙）、吉西他滨以及nab-paclitaxel [2]、[3] 和NALIRIFOX（脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙）[4]，但绝大多数患者在六个月内仍会出现疾病进展。此外，二线治疗选择十分有限 [5]。因此，迫切需要有效的二线治疗方案。
多项单臂II期研究评估了既往接受过吉西他滨治疗的患者的二线治疗方法 [6]、[7]、[8]。然而，在这一领域，随机化临床试验数据长期匮乏，多年来没有一种化疗方案在吉西他滨治疗失败后显示出优越性 [6]、[7]、[8]。CONKO-003试验是一个例外，该试验表明多药化疗优于氟嘧啶单药治疗 [9]。后来，NAPOLI-1试验进一步改变了治疗格局 [5]：该试验中，417名接受过吉西他滨化疗后疾病进展的转移性胰腺癌患者被随机分配接受单药脂质体伊立替康（nal-IRI）、伊立替康联合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）或单独使用5-FU/LV。伊立替康联合5-FU/LV显著延长了中位OS，使其成为首选的二线治疗方案。
两项日本研究评估了S-1（5-氟尿嘧啶的口服前体药物）在胰腺癌治疗中的效果。GEST研究表明，S-1在晚期胰腺癌患者的OS方面不逊于吉西他滨，且缓解率更高 [10]；JASPAC-01研究表明，在辅助治疗中S-1优于吉西他滨，使切除性胰腺癌患者的OS几乎翻倍（46.5个月 vs 25.5个月）[11]。此外，一项针对吉西他滨耐药胰腺癌患者的II期研究表明S-1具有中等疗效且毒性可耐受 [12]。S-1在生活质量方面也可能具有优势，因为口服给药可减少门诊就诊次数。虽然III期试验尚未证实这些发现，但S-1仍是一个潜在的有效二线选择。
鉴于S-1的潜在疗效以及缺乏评估其与伊立替康联合使用的前瞻性研究，我们进行了一项随机试验，以比较S-1联合伊立替康与5-FU/LV联合伊立替康作为转移性胰腺癌二线治疗的疗效。我们假设S-1联合方案能改善无进展生存期（PFS）。
研究设计与研究对象
这项开放标签、随机化的I/II期优效性试验在四个国家（荷兰、意大利、西班牙和奥地利）的五家学术医院进行。纳入标准为：年龄≥18岁，组织学或细胞学确诊为胰腺腺癌，根据RECIST 1.1标准有转移性病变，既往接受过吉西他滨或含吉西他滨的治疗，或在辅助治疗后的6个月内病情进展。
结果
2021年11月10日至2023年5月23日期间，共有120名患者被随机分配到S-1组（n=61）或5-FU组（n=59）（图1）。数据库在2024年6月28日达到预定义的事件总数后锁定，用于最终分析。有3名患者因不符合纳入标准被排除（S-1组2名，5-FU组1名），最终纳入意向治疗（ITT）分析的患者为117名。两组患者的基线人口统计学特征和临床特征相似。
讨论
NAPAN试验旨在评估S-1（一种潜在更有效的5-氟尿嘧啶口服前体药物）与伊立替康联合使用是否能在接受过吉西他滨治疗的西方转移性胰腺癌患者中改善PFS。主要分析显示，两组之间的PFS无统计学差异。尽管观察到S-1组的OS数值略低，但
资金支持
NAPAN试验由Servier公司资助。药物由Servier（伊立替康）和Nordic Pharma（S-1）提供。
作者贡献声明
达维德·梅利西（Davide Melisi）：撰写、审稿与编辑、研究设计、概念构思。马赫苏姆·阿里（Mahsoem Ali）：撰写、审稿与编辑、方法学、数据分析。约翰娜·W·威尔明克（Johanna W. Wilmink）：撰写、审稿与编辑、监督、方法学、研究设计、资金争取、概念构思。埃丝特·N·皮纳佩尔（Esther N. Pijnappel）：撰写、审稿与编辑、项目管理、方法学、研究设计、概念构思。埃娃·H·范达伦（Eva H. van Daalen）：撰写、审稿与编辑、项目管理、数据管理。西蒙娜·卡萨利诺（Simona Casalino）：
利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关系：朱迪思·德沃斯-赫伦（Judith de Vos-Geelen）曾担任Amgen、AstraZeneca、MSD、Pierre Fabre和Servier的顾问，并从Servier获得了机构研究资助。这些关系均与本研究无关。
达维德·梅利西（Davide Melisi）曾担任Ely Lilly、Evotec、Incyte、Ionctura、IQVIA、MSD Italia、Personal genomics、Shire、Servier、Roche、Taiho和Terumo的顾问。
致谢
作者感谢所有参与试验的患者及其家属的支持。此外，我们还要感谢NAPAN试验中的以下同事：M. Weterman、L. ter Hofsteede-Ruiter、A.A. Hendriksen、Jawwad Butt（阿姆斯特丹大学医学中心）、Enza Scarlato、I. Rossi、A. Sordo、C. Piazzola、M. Pasquato（维罗纳大学医院）、Florian Castet MD、Daniel López MD、Ariadna Martín Balcells、E. Puerma、A. Giralt Lopez、M. Quitero Medina（Vall d’Hebron）。
