《European Journal of Cancer》：Phase Ia/Ib trial of the safety and efficacy of mobocertinib in combination with T-DM1 for patients with HER2-mutant solid tumors (WJOG16022M)
编辑推荐：
本研究聚焦HER2突变实体瘤治疗策略的创新探索。针对目前获批疗法（如T-DXd）疗效有限且尚无TKI联合ADC疗法临床数据的现状，研究人员开展了这项旨在评估HER2酪氨酸激酶抑制剂Mobocertinib联合抗体偶联药物T-DM1的Ia/Ib期临床研究。结果显示，联合方案（Mobocertinib 80 mg + T-DM1 3.6 mg/kg）耐受性良好，并在多种肿瘤类型中显示出初步抗肿瘤活性（客观缓解率28.6%，中位无进展生存期3.3个月）。这为该联合疗法在HER2突变实体瘤中的进一步开发提供了首个临床证据。
在精准肿瘤学的时代，人类表皮生长因子受体2（HER2）的激活突变已成为一个新兴的治疗靶点。这些突变大约存在于3%的多种实体瘤中，涉及肺癌、宫颈癌、胃肠道肿瘤等至少25种肿瘤类型。尽管针对HER2扩增的疗法已相对成熟，但对于HER2突变型肿瘤，治疗选择仍然有限。目前，抗体偶联药物（ADC）曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是唯一获批用于治疗HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的药物，但其疗效仍有提升空间，且对于其他类型的HER2突变实体瘤，尚无获批的靶向治疗方案。与此同时，临床前研究表明，将一种不可逆的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与抗HER2抗体偶联药物联合使用，可能通过增强靶点表达或协同作用机制，产生比单药更优的抗肿瘤效果。然而，这种联合策略此前从未在临床试验中进行过评估。为了填补这一空白，并为这部分难治性患者探索新的有效疗法，由Hiroaki Kanemura、Junko Tanizaki等人领导的研究团队开展了一项开创性的I期临床研究，首次评估了HER2-TKI Mobocertinib与ADC药物T-DM1联合治疗HER2突变实体瘤的安全性、药代动力学和初步疗效。这项研究的结果发表在《European Journal of Cancer》上。
为了回答上述科学问题，研究团队主要采用了以下几种关键技术方法：1. 多中心、开放标签、两阶段的I期临床研究设计：包括剂量递增（Ia期，采用3+3设计）和剂量扩展（Ib期）部分。2. 药代动力学（PK）分析：通过经过验证的液相色谱-质谱联用（LC-MS）方法，测定患者血浆中Mobocertinib及其活性代谢物（AP32960和AP32914）的浓度，并使用非房室模型法估算药代动力学参数。3. 基于影像学的疗效评估：使用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI），并依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）由研究者定期评估肿瘤反应。4. 生物标志物分析：对可获得的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本，使用免疫组化（IHC）集中评估HER2蛋白表达水平，并使用荧光原位杂交（FISH）集中评估ERBB2基因扩增状态。研究入组了来自日本7家机构的28名患有晚期或复发性HER2突变实体瘤的患者。
研究结果
3.1. 患者特征
在2022年11月至2023年6月期间，共有28名患者入组。Ia期有6名患者分别接受80毫克和120毫克剂量的Mobocertinib治疗。Ib期有22名额外患者接受推荐剂量治疗。患者的中位年龄为54岁，涵盖了肺癌、宫颈癌、十二指肠乳头癌等多种肿瘤类型，其中50%为肺癌患者。96.4%的患者携带HER2激活突变，主要位于激酶结构域。
3.2. 剂量递增（Ia期）研究和药代动力学
Ia期研究采用常规3+3设计。在80毫克剂量组，3名可评估患者未出现剂量限制性毒性（DLT）。而在120毫克剂量组，3名患者均出现了DLT（包括4级血小板计数降低、3级急性肾损伤等）。因此，确定Mobocertinib的最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RD）为80毫克/天。药代动力学数据显示，联合治疗中80毫克Mobocertinib的血浆暴露量（Cmax和AUC24）与历史报告中160毫克单药治疗的暴露量相似，提示可能存在药物相互作用。
3.3. 安全性评估
在所有28名患者中，75.0%发生了≥3级的治疗期间出现的不良事件（TEAE），但无致死性TEAE。最常见的TEAE（所有级别）是腹泻（92.9%）和血小板计数降低（92.9%）。其中，腹泻、食欲减退主要与Mobocertinib相关，而血小板计数降低、贫血主要与T-DM1相关。值得注意的是，血小板减少的发生率（92.9%）远高于T-DM1单药治疗（约30%）或Mobocertinib单药治疗（约5%）的报告，提示两药联合可能产生了独特的相互作用。大多数不良事件可通过适当的支持治疗、剂量调整或治疗中断进行管理。
3.4. 疗效评估
在Ib期的21名可评估患者中，经确认的客观缓解率（ORR）为28.6%，疾病控制率（DCR）为71.4%。中位无进展生存期（PFS）为3.3个月，中位总生存期（OS）尚未达到。在10名NSCLC患者亚组中，确认的ORR为40.0%，中位PFS为6.1个月。抗肿瘤活性在不同肿瘤组织学和多种HER2突变类型中均有观察到。研究还报告了两例有代表性的病例：一例是对T-DXd产生耐药性的HER2突变NSCLC患者仍从联合治疗中获益；另一例是联合治疗对脑转移灶显示了治疗效果。
3.5. 组织样本HER2状态分析
在22名有可评估肿瘤组织的患者中进行了生物标志物分析。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，基线HER2 IHC状态与确认缓解相关的曲线下面积（AUC）为0.71，ERBB2拷贝数（CN）的AUC为0.64。数据显示，HER2 IHC评分越高（2+或3+）或ERBB2CN越高，确认缓解率有升高的趋势。此外，在一名患者的治疗早期（第1周期第5天）胸水细胞块标本中，观察到HER2蛋白表达增加，这可能是联合疗法的作用机制之一——即TKI增加了ADC的靶点可用性，尽管这只是单一样本的探索性发现。
结论与讨论
本研究首次在临床试验中评估了HER2-TKI与抗HER2 ADC联合治疗HER2突变实体瘤的可行性。主要结论是：Mobocertinib（80毫克/天）与T-DM1（3.6毫克/kg/3周）的联合方案是可行的，并在此类患者中显示出初步的临床活性。
其重要意义体现在多个方面。首先，临床实践意义：该研究为目前治疗选择有限的HER2突变实体瘤（尤其是非小细胞肺癌）患者提供了一种新的潜在治疗策略。即使在T-DXd耐药或存在脑转移的棘手病例中，也观察到了治疗反应，这为克服现有疗法耐药性提供了新思路。其次，机制探索价值：研究观察到联合治疗后血小板减少发生率异常增高，且药代动力学数据提示Mobocertinib在联合用药时暴露量增加，这暗示Mobocertinib与T-DM1的载荷DM1（两者均经CYP3A4代谢）可能存在药代动力学相互作用，为理解联合用药的毒性机制提供了重要线索。同时，治疗早期一例患者肿瘤细胞表面HER2表达增加的发现，虽为孤例，但为“TKI通过上调靶点表达来增强ADC疗效”这一临床前假说提供了初步的临床支持。最后，研究范式意义：作为该联合策略的首个临床研究，它为未来进一步探索不同HER2-TKI与ADC的组合奠定了基石，尽管Mobocertinib本身因其他III期研究未达终点而已撤市，但本研究揭示的原理和方向仍具有启发性。
当然，研究也存在局限性，如样本量较小、患者群体异质性（Ia期允许既往接受过HER2靶向治疗，而Ib期不允许）等，因此得出的疗效数据是初步的，需谨慎解读，并需更大规模的临床试验来验证。然而，毫无疑问，这项研究成功地为HER2突变实体瘤的联合靶向治疗打开了第一扇临床探索之门，证明了这种治疗策略的可行性，并为其后续发展提供了宝贵的早期证据和机制启发。
