《European Journal of Medicinal Chemistry》：The Evolution of JNK Inhibition: A Review on Modern Targeting Strategies
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JNK信号通路作为细胞应激反应的核心调控者，在肥胖、糖尿病、纤维化及神经退行性疾病中发挥关键作用。早期泛JNK抑制剂因选择性差和毒性问题临床失败，推动研究转向精准靶向策略，包括JNK异构体特异性抑制剂、代谢调节剂及PROTACs等新型疗法。
Jie Li|Lin Cao|Yinglai Yang|Ying Gao|Baojian Li|Nanqi Shao|Zheng Ran|Lu Luo
新疆第二医学院，克拉玛依，834000，中华人民共和国
摘要
c-Jun N末端激酶（JNK）信号通路是细胞应激反应的核心中介，在多种疾病的发病机制中起着关键作用。早期的药物发现工作主要集中在全JNK抑制剂上，但由于这些抑制剂的选择性不足和毒性问题，这些策略在临床开发中未能取得成功，这主要是由于JNK三种异构体（JNK1、JNK2和JNK3）的生物学特性和功能多样性所致。本文综述了该领域向精准靶向治疗策略的转变。我们全面介绍了JNK信号通路、JNK异构体的结构特征以及它们在不同疾病状态下的药理学作用，重点介绍了新兴的治疗方法，包括选择性抑制剂、变构调节剂以及PROTACs和光控抑制剂等新型治疗模式。最后，我们提供了指导下一代JNK通路治疗药物合理设计与开发的战略建议。
引言
c-Jun N末端激酶（JNK）信号通路是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的关键成员。其发现和特性研究可追溯到20世纪90年代初（图1）。1991年，JNK首次被确定为能够磷酸化c-Jun N末端激活结构域中丝氨酸残基的激酶——c-Jun是激活蛋白-1（AP-1）复合体的关键组成部分1, 2。同时，它也被命名为应激活化蛋白激酶（SAPK），反映了其在面对紫外线辐射、热休克和促炎细胞因子等多种环境压力时的强烈激活反应3, 4, 5。后续研究揭示JNK并非单一蛋白质，而是由三个不同的基因编码——JNK1（MAPK8）、JNK2（MAPK9）和JNK3（MAPK10）6, 7, 8。JNK1和JNK2几乎在所有组织中均有表达，而JNK3的表达主要局限于中枢神经系统9, 10；在心脏、睾丸中也能检测到较低水平的JNK311, 12, 13。通过可变剪接，这三个基因产生了至少十种不同的蛋白质异构体：JNK1有四种，JNK2有四种，JNK3有两种。这些异构体主要以46 kDa和54 kDa的形式存在，它们在底物特异性和亚细胞定位上存在差异，从而赋予了JNK信号通路丰富的功能多样性14, 15。
20世纪90年代的研究逐步阐明了JNK信号通路的功能机制。作为细胞内信号转导的关键节点，JNK通路在协调细胞对多种细胞内外刺激的反应中起着核心作用16, 17。越来越多的证据表明，JNK对多种基本细胞过程具有关键调控作用，包括细胞凋亡、增殖、分化、炎症反应和代谢稳态18, 19。鉴于其在协调细胞命运中的核心作用，JNK通路的失调与许多人类疾病的发病机制密切相关。异常的JNK信号通路已被证实与肥胖和2型糖尿病（T2D）等代谢性疾病20、包括特发性肺纤维化（IPF）和肝纤维化在内的多种纤维化疾病21, 22, 23、慢性炎症性疾病24, 25以及阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病26, 27的发病机制有关。由于JNK在这些高负担疾病中的重要作用，过去30年来它一直是研究最为深入的治疗靶点之一。
然而，将这一丰富的生物学知识转化为临床成功面临诸多挑战。21世纪初，几种全JNK抑制剂进入了不同的临床试验阶段，但由于疗效不足和显著的脱靶毒性28, 29, 30, 31，最终被迫终止研发。这些失败的案例迫使研究方向从全JNK抑制转向精准靶向治疗。本文总结了这一战略转变带来的现状和新兴趋势，概述了不再单纯抑制“JNK”的药物化学研究，而是针对不同病理状态下特定JNK异构体的选择性调控。此外，我们还全面介绍了JNK信号通路，强调了JNK异构体的结构与功能及其与疾病的复杂关联。深入理解JNK通路及其抑制剂对于推动精准医学的发展和为JNK相关疾病患者提供更有效的治疗策略具有重要意义。
JNK信号通路概述
JNK信号通路可被多种内部和外部细胞刺激激活，尤其是与应激、炎症和细胞损伤相关的刺激。JNK最初被鉴定为SAPK，并对紫外线辐射、渗透压应激、热休克、缺血/再灌注损伤、剪切应激和细胞毒性应激等外部应激条件具有高度敏感性6, 32, 33, 34。参与炎症和组织重塑的因素还包括
JNK通路在神经退行性疾病中的作用
JNK信号通路在胚胎发育、形态发生和细胞分化过程中发挥着不可或缺且高度保守的作用，主要通过其上游激活因子MKK4和MKK7实现123。JNK对于中枢神经系统（CNS）的发育至关重要：MKK7调控发育中的大脑皮层轴突延长，而MKK4和MKK7对视网膜发育和损伤反应也至关重要124, 125, 126。此外，JNK还参与
全JNK小分子抑制剂
从20世纪90年代末到21世纪初，随着对JNK病理作用和结构特征理解的深入，制药行业和学术界开发出了第一代JNK抑制剂。以下列出了具有里程碑意义的全JNK抑制剂，并解释了它们临床失败的原因（表2）。
SP600125（1）被Celgene公司的Signal Research Division认定为首个报道的有效全JNK抑制剂228。它是一种可逆的、竞争ATP的小分子抑制剂
肽类和变构抑制剂
DRS抑制剂可以干扰JNK与其上游激活因子、支架蛋白和底物的相互作用，同时对整个酶结构产生变构效应。与高度保守的ATP结合位点不同，DRS是一个仅存在于JNK中的特定位点，为配体提供了更好的选择性。然而，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面通常较为平坦且广泛，这给小分子抑制剂的设计带来了挑战
结论与展望
二十多年来，JNK因其在中枢炎症、神经退行性疾病、代谢性疾病和纤维化发病机制中的核心作用而被视为高价值的治疗靶点。尽管有充分的生物学依据和广泛的临床前研究，至今仍无治疗药物获得临床批准。全JNK抑制剂失败的主要原因是JNK各异构体之间具有非冗余甚至相互对立的功能。
作者贡献声明
Nanqi Shao：数据验证。Baojian Li：研究工作。Lu Luo：撰写与编辑。Zheng Ran：撰写与编辑。Ying Gao：数据管理。Yinglai Yang：数据验证。Lin Cao：数据管理。Jie Li：初稿撰写
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了克拉玛依重点研发计划（研究新疆北部天然黄芪的药理特性，项目编号XM-2025-1403）和新疆第二医学院高层次人才科研启动基金（项目编号XGYK2025-102）的支持。
Jie Li于2025年在甘肃中医药大学获得中医博士学位，目前担任新疆第二医学院药学院讲师，主要从事心血管疾病和药物性肝损伤的预防与治疗研究。
