《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Integrating quality by design and Hansen solubility parameters in preformulation of Vanillic Acid–Loaded nanostructured lipid carriers (Part I)
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本研究采用质量源于设计（QbD）方法系统开发了VA负载型纳米结构脂质载体（NLCs），通过Hansen表观溶解度参数和溶解度实验筛选最佳固体和液体脂质比例（70:30），结合FMEA和Plackett-Burman设计筛选出影响 particle size、聚散指数、zeta电位和负载效率的关键工艺参数，最终制备出粒径范围203.6-2048 nm、负电荷表面、负载率达86.35%的稳定NLCs，为多途径给药应用提供了QbD框架。
Mohammed Maher|Hend Abd-allah|Shaimaa S. Ibrahim|Nahed D. Mortada
药学与工业药学系，艾因沙姆斯大学药学院，非洲联盟组织街，开罗11566，埃及
摘要
像香草酸（VA）这样的酚酸具有多种药理活性，然而，由于其较差的溶解度和生物利用度，其临床应用受到限制。在本研究中，采用系统化的质量源于设计（QbD）方法来开发多功能性的VA负载纳米结构脂质载体（NLCs）。首先，确定了质量目标产品概况（QTPP）和关键质量属性（CQAs），然后使用石川图和失效模式与效应分析（FMEA）进行风险评估。通过汉森溶解度参数和实验溶解度研究，结合差示扫描量热法（DSC）和滤纸法，确定了最佳的固体和液体脂质比例（70:30）。采用Plackett-Burman设计筛选了十一个高风险因素，通过帕累托图和扰动图发现搅拌时间、脂质和VA及卵磷脂的用量、水相体积、稳定剂的类型和浓度、超声处理时间以及开启-关闭周期等因素对CQAs有显著影响。制备的NLCs具有广泛的粒径范围（203.6纳米至2048纳米），表面电荷为负，并且包封率高达86.35%。这些特性使得开发的NLCs适用于大多数给药途径，并提供了一个实用的QbD框架，可以指导各种酚酸负载NLCs的开发。
引言
天然酚酸是各种植物中最重要的酚类化合物之一。它们主要分为两大类：羟基苯甲酸和羟基肉桂酸[100]。这些酚酸作为具有多种药理活性的功能性食品，已被广泛研究，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、心脏保护、神经保护、抗糖尿病、肝脏保护和抗血栓形成以及免疫调节作用[28]、[116]、[120]。尽管它们在多种疾病的治疗中具有潜在用途，但多种物理化学和生物学因素限制了其生物利用度，如水溶性差、代谢迅速和清除速度快（Kaur等人，2022；[110]、[125]、[47]）。香草酸（VA）是一种天然酚酸，在食品工业中已有数十年的应用历史，主要来源于当归。除了作为调味剂外，由于其酚类性质，VA还具有强大的抗氧化和抗炎作用（Kaur等人，2022）。此外，大量体内研究证明了其潜在的肝脏保护、心脏保护、抗癌和抗糖尿病效果[111]；Kaur等人，2022）。然而，VA相对疏水，log P值为1.43，水溶性很低（25°C时为1.28毫克/毫升）（Ibrahim & Abd-allah，2025）。这种不理想的物理化学特性导致其口服生物利用度受限（25.3%至36.2%），并且肾脏清除速度快，从而阻碍了其临床应用[73]、[68]、[69]、[129]。
基于纳米的技术已被用于克服酚酸的上述生物利用度限制。文献中报道了多种纳米系统，包括聚合物基、无机基和脂质基系统，可通过不同的给药途径递送酚酸，例如口服[74]；Abd-Allah, Jaleel等人，2024；Abd-Allah, Youshia等人，2024；[85]、注射[97]、[77]、肺部[34]、局部[2]、[15]、眼科[51]以及鼻-脑途径[71]。
与聚合物和无机纳米粒子相比，基于脂质的纳米粒子通常更受欢迎，因为它们具有更好的生物相容性和安全性[Shah等人，2015；[24]；Pandey，2020]。脂质体和小乳液是两种最常用的脂质系统，但它们存在一些缺点。例如，脂质体存在药物泄漏、稳定性差和药物释放快的问题，而小乳液需要高浓度的表面活性剂和辅助表面活性剂，这引发了对其安全性的担忧[118]。20世纪90年代引入了固体脂质纳米粒子（SLNs），以克服脂质体和乳液的局限性[118]。然而，SLNs在储存过程中会因固体脂质的多态性转变而导致药物泄漏[39]、[50]。为了解决这一问题，Müller及其同事提出了纳米结构脂质载体（NLCs）作为第二代脂质纳米粒子[83]。NLCs的设计基于通过加入液体脂质来改变固体脂质的晶格结构。这种结构修饰在脂质基质中产生了缺陷，从而提高了药物负载量并减少了储存过程中的药物泄漏[83]。最近的研究表明，NLCs可以提高阿魏酸的口服生物利用度，有效控制大鼠的高血压[81]。此外，NLCs还被用于增强咖啡酸的局部抗炎作用[56]。
NLCs的大规模生产面临许多挑战，主要是粒径（PS）、包封效率（EE%）和稳定性的问题[23]。这些问题通常是由于未能识别并优化影响最终NLCs物理化学性质的关键因素所致。为了解决这一复杂系统，实施质量源于设计（QbD）概念至关重要。QbD这一术语最早由Joseph M. Juran在1970年提出；他强调质量应该通过设计融入系统中，而不是在最终产品中进行测试[57]。根据ICH Q8，实施QbD的第一步是确定质量目标产品概况（QTPP），该概况概述了为确保最终产品的安全性和有效性所需满足的质量特性。然后将QTPP转化为关键质量属性（CQA），定义为保证所需产品质量的所有物理、化学和生物特性。CQA的识别基于文献回顾和先前经验，如ICH Q9所述。QbD的下一步是风险评估，需要识别所有关键材料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）；当材料和工艺属性可能影响已识别的CQA时，它们被视为关键因素[57]。这可以通过定性工具（如石川图（因果图或鱼骨图）或定量工具（失效模式与效应分析FMEA）来完成[23]。随后，采用实验设计（DoE）方法来筛选和优化已识别的CMAs和CPPs，从而确定设计空间。DoE有助于确定应优化的关键因素，以确保最终产品符合其CQA[106]、[44]、[23]。根据ICH Q10，QbD的最后一步是建立控制策略，以确保CMAs和CPPs在确定的设计空间内运行[57]。
在本研究中，选择VA作为代表酚酸的模型化合物，并将其加载到NLCs中，以探索多种潜在的应用。目标是制备具有理想聚集特性和最高包封效率（EE%）的NLCs。进行了风险评估和预配方研究，以识别CMAs和CPPs，然后使用Plackett-Burman设计（PBD）对其对NLCs的粒径（PS）、多分散性指数（PDI）、Zeta电位（ZP）和包封效率（EE%）的影响进行筛选。据我们所知，这是首次采用系统化的QbD方法制备VA负载NLCs的研究。这项工作旨在为加速其他酚酸负载NLCs的临床应用提供指导，通过详细分析各种因素对NLCs CQA的影响。因此，未来的研究可以通过专注于优化已识别的关键因素来提高效率。
材料
香草酸（VA）、聚氧乙烯醚188、橄榄油、椰子油、油酸和异丙基肉豆蔻酸酯从Sigma Chemical公司（美国圣路易斯）购买。单硬脂酸甘油酯（Geleol?）、棕榈硬脂酸甘油酯（Precirol? ATO 5）、二苯酸甘油酯（compritol? 888 ATO）、二乙二醇单乙醚（Transcutol? HP）、辛酸（C8）和癸酸（C10）的中链甘油三酯（Labrafac lipophile?）、癸酸丙酰聚氧甘油酯（Labrasol?）、单油酸甘油酯（Maisine? CC）
质量目标产品概况（QTPP）和关键质量属性（CQAs）
表3显示了用于口服给药的NLCs的一般QTPP及其相应的CQAs。本研究旨在开发负载VA的胶体NLCs，VA是一种具有多种药理活性的模型酚类化合物，用于口服治疗各种疾病。选择口服途径是因为与注射途径相比，它对大多数患者来说更为方便。此外，频繁的口服给药比不频繁的给药更受欢迎
结论
采用基于QbD的方法成功研究了不同材料和工艺参数对VA负载NLCs的CQAs的影响。将HSP与FMEA相结合大大减少了输入PBD的因素数量，节省了大量的时间和资源。这一结构化的框架有助于开发符合预定义口服给药QTPP的NLCs。在制备的配方中，实验编号2的表现最为均衡和理想
未引用的参考文献
Abd-Allah等人[1]，Abd-Allah等人[3]，Alam等人[8]，Alam等人[10]，Altay和Benetti[19]，Driscoll和Nicoli[35]，Hansen[45]，Ibrahim和Abd-allah[52]，Kaur等人[59]，Kaur等人[60]，Pandey[90]，Rohan等人[108]，Sweed等人[117] Jun，Tandel和Khandai[119]。
CRediT作者贡献声明
Mohammed Maher：撰写——原始草稿、方法学、数据整理、概念构思。Hend Abd-allah：撰写——审稿与编辑、监督、研究。Shaimaa S. Ibrahim：撰写——审稿与编辑、监督、研究。Nahed D. Mortada：撰写——审稿与编辑、监督、研究。
资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
