《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Orodispersible tablets as delivery platform for oral administration of drug-loaded nanoparticles to paediatric patients
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为解决儿科患者给药不便、剂量不准及吞咽困难等问题，研究人员开发了一种以口腔速溶片（ODTs）为载体的口服给药平台，用于递送载有氯雷他定（Loratadine）的玉米醇溶蛋白（Zein）基纳米结构。研究通过优化冻干工艺，结合共加工辅料（CPEs）和近红外光谱（NIR）质量控制方法，成功制备出具有适宜机械性能、快速崩解（≤180 s）且剂量准确的ODTs。该研究将纳米系统的优势与患者友好型口服固体制剂相结合，为儿童定制化、安全有效的药物递送提供了创新方案。
给孩子喂药，是许多家长和医护人员面临的共同挑战。传统的液体剂型虽然易于调整剂量，但存在稳定性差、口感不佳、需冷藏运输等问题；而普通的片剂或胶囊，对吞咽功能尚不完善的儿童来说，则有窒息风险和剂量分割不准确的隐患。特别是对于那些需要长期服药或对药物剂型挑剔的患儿，如何实现安全、精准、且易于接受的给药，一直是儿科药物研发领域的“老大难”问题。口腔速溶片（Orodispersible Tablets, ODTs）的出现带来了一线曙光，这种药片放入口中无需用水即可迅速崩解，大大提高了给药的便利性和安全性，尤其适合儿童和老年患者。然而，目前的ODTs多用于药物的速释，在实现药物的缓控释、掩味或提高难溶性药物生物利用度方面能力有限。
与此同时，纳米技术在药物递送领域展现出巨大潜力。例如，来源于玉米的天然蛋白质——玉米醇溶蛋白（Zein），因其两亲性和成膜性，能高效包载疏水性药物形成纳米结构，从而改善药物的释放行为、稳定性和生物利用度。但如何将这些前沿的纳米系统“打包”成稳定、易用、适合工业化生产的最终剂型，特别是面向儿童的口服固体制剂，相关研究却鲜有报道。这好比拥有了高性能的“纳米导弹”（药物载体），却缺少能将其安全、准确投送到位的“发射平台”（最终剂型）。
为此，来自罗马尼亚“Iuliu Ha?ieganu”医药大学的Andreea Cornil?等研究人员在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》上发表了一项创新研究。他们成功搭建了一座“桥梁”，将负载抗过敏药氯雷他定（Loratadine）的Zein纳米系统，与儿童友好的口腔速溶片剂型完美结合。这项研究不仅旨在解决儿科给药的 practical 难题，更深入探究了纳米粉末的压缩成型行为，为纳米技术与传统制剂工艺的融合奠定了方法论基础。
研究人员开展这项系统性研究，主要运用了以下几项关键技术方法：首先，采用反溶剂沉淀法制备载药Zein纳米混悬液，并分别以甘露醇（Mannitol）和麦芽糊精（Maltodextrin）为冻干保护剂进行冷冻干燥，得到两种性质的纳米结构粉末（NS-Man 和 NS-Mdex）。其次，利用动态光散射（DLS）、扫描电镜（SEM）和高性能液相色谱（HPLC）对纳米颗粒的粒径、形貌、药物负载量等关键质量属性进行表征。第三，开发了一种基于近红外光谱（NIR）结合化学计量学模型的非破坏性方法，用于快速评估压片前粉末混合物的药物含量均匀性。第四，也是本研究的核心，使用压片模拟器对纯纳米粉末、三种不同的共加工辅料（CPEs：Ludiflash, Parteck ODT, Prosolv ODT）及其二元混合物进行了系统的动态压缩分析，全面评估了其可压性、可成型性和片剂特性，并计算了顶出力、推出力等关键工艺参数。最后，基于压缩分析结果筛选出最优处方，制备ODTs，并对其机械强度、崩解时间、体外溶出、体内崩解时间预测、润湿性等性能进行全面评价。
3.1. 纳米混悬液和冻干粉末表征
研究人员首先确认了冻干前后纳米颗粒的基本性质。结果显示，新鲜的纳米混悬液粒径约307纳米，多分散指数（PdI）为0.325，ζ电位为-32.7 mV。冻干并重分散后，以甘露醇为保护剂的粉末（NS-Man）和以麦芽糊精为保护剂的粉末（NS-Mdex）粒径略有增大，PdI变宽，ζ电位绝对值下降，但仍保持在胶体稳定范围之外。扫描电镜图像显示，纳米颗粒保持了球形形态，与糖类晶体聚集在一起。药物含量测定表明，两种冻干粉末均可用于配制含有2.5或5.0 mg（儿童常用剂量）氯雷他定的90 mg片剂。热重分析显示NS-Man粉末残留水分含量很低（约0.8%），这提示其在压片时可能需要辅料来增强粘结性。
3.2. 粉末混合物表征
对用于压片的各组分粉末进行粒度分析发现，NS-Man的粒径（D50约50 μm）小于NS-Mdex（D50约102 μm）和大多数共加工辅料。这种粒度差异可能影响混合均匀性。为此，研究人员开发了一种近红外光谱（NIR）方法，用于非破坏性地快速评估粉末混合物的药物含量均匀性。通过建立正交偏最小二乘（OPLS）预测模型，该方法能够准确预测粉末中的API含量，偏差在可接受范围内。利用该模型监测手工混合过程发现，尽管组分间存在粒度差异，但小批量粉末在混合30秒后即可达到均匀，且均匀性在后续120秒内得以保持。
3.3. 动态压缩分析
这是本研究的重点，旨在理解纳米粉末的压缩行为及其对最终片剂性能的影响。研究人员系统分析了纯纳米粉末、纯共加工辅料以及它们按不同比例（1:2 和 2:1）混合后的12种配方的压缩性能。
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可压性、可成型性与片剂特性：分析显示，NS-Man粉末本身可压成密度很高（固体分数接近1）但硬度较低的片剂；而NS-Mdex粉末形成的片剂密度较低、硬度（拉伸强度，TS）却更高。与共加工辅料混合后，大多数含有NS-Man的混合物在研究的压力范围内都能达到足够的固体分数（>0.85），而含有NS-Mdex的混合物则需要更高的压力。在可成型性（硬度与固体分数的关系）方面，含有NS-Mdex的混合物表现更优，能在较低的固体分数下获得较高的硬度，这有利于实现快速崩解。片剂特性图表明，所有混合物在相同压力下的硬度都高于纯共加工辅料，说明纳米粉末填充了大辅料颗粒间的空隙，形成了更致密、更强的 compact。
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顶出力与推出力：这两个参数反映了压片过程中粉末与模具的摩擦力，过高会导致模具损坏或片剂缺陷。研究发现，纯NS-Mdex的顶出力和推出力值很低，但与其些共加工辅料混合后反而升高；而纯NS-Man的这两个力值很高，与共加工辅料混合后（尤其是1:2比例）则显著降低。然而，许多配方在较高压力下的推出力超过了3 MPa的推荐上限，因此需要添加润滑剂。
基于全面的压缩分析，研究人员筛选出了两个最有前景的粉末混合物进行后续ODTs制备：NS-Man与Parteck ODT按1:2混合（T2），以及NS-Mdex与Parteck ODT按1:2混合（T8）。为了降低过高的推出力，他们进一步在选中配方中添加了0.5%的硬脂酸镁（MgSt）或硬脂富马酸钠（SSF）作为润滑剂。
3.4. ODTs的制备与表征
使用筛选并润滑后的粉末，在200 kg压力下压制成ODTs，并对其进行全面质量评价。
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基本性质：所有ODTs的平均重量、含量均匀性、脆碎度等均符合欧洲药典要求。添加润滑剂（特别是SSF）后，片剂的推出力显著降低，符合工艺要求，同时片剂硬度（TS）虽有下降，但仍保持在1-2 MPa的可接受范围内。
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崩解与润湿性能：体外崩解时间测试显示，所有ODTs均在3分钟（180秒）内完全崩解，满足药典对ODTs的要求。其中，基于NS-Man的ODTs（T2+SSF）崩解最快（约23秒）。通过已验证的多变量模型预测的体内崩解时间与体外结果趋势一致。润湿时间、吸水率和接触角测量表明，该ODTs具有亲水表面和良好的吸水能力，这有助于其在口腔中快速崩解。
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药物释放：体外溶出实验模拟了胃肠道环境。结果显示，从ODTs中重分散出来的纳米颗粒，其药物释放行为与冻干前的新鲜纳米混悬液以及重分散后的冻干纳米粉末相似，表明压片过程没有破坏纳米结构或改变其释放特性。与游离药物混悬液相比，纳米系统显著延缓了氯雷他定的释放，展现了缓释潜力。
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纳米结构的完整性：将压制的片剂重新分散于水中后测定粒径，发现即使在不同压力下成型的片剂，其重分散后纳米颗粒的粒径与冻干粉末相比没有显著变化，证明压缩过程没有导致纳米颗粒的不可逆聚集或破坏。
结论与重要意义
本研究成功开发了一种以患者为中心的口腔速溶片平台，用于口服递送载有氯雷他定的Zein纳米结构，专门针对儿科患者的需求。研究不仅得到了符合所有质量目标产品概况（QTPP）要求的ODTs（如小尺寸6 mm、适宜硬度、快速崩解、剂量准确），更深入揭示了纳米结构粉末的压缩行为学。主要结论包括：1) 冻干保护剂（甘露醇 vs. 麦芽糊精）的类型显著影响纳米粉末及其与共加工辅料混合物的压缩和片剂性质；2) 开发的NIR方法能有效、非破坏性地监控粉末混合物的含量均匀性；3) 系统的动态压缩分析是理解和优化含纳米系统粉末压片工艺的关键工具；4) 添加适量润滑剂（如0.5% SSF）对于解决高推出力、实现顺利压片至关重要；5) 压片过程不会损害纳米结构的完整性或改变其药物释放模式。
这项研究的意义在于，它首次将Zein基纳米系统成功整合进适合儿童使用的口腔速溶片剂型中，为解决儿科给药难题提供了一个创新的、具备工业化生产潜力的解决方案。更重要的是，它建立了一套从纳米混悬液制备、冻干、粉末表征、均匀性控制、压缩行为分析到最终剂型评价的完整研发流程和方法学体系。这项工作为将来将各种功能性纳米系统（如用于缓控释、靶向递送、提高生物利用度的纳米系统）纳入患者友好型口服固体制剂铺平了道路，架起了前沿纳米技术与实际临床用药需求之间的桥梁。
