综述：来自大花 Platycodon（Platycodon grandiflorus）的 Platycodin D 作为抗癌先导化合物：信号传导机制、活性衍生物、生物分析定量以及转化药代动力学（ADME/PK）研究

《Fitoterapia》：Platycodin D from Platycodon grandiflorus as an anticancer lead: signaling mechanisms, active derivatives, bioanalytical quantification, and translational ADME/PK

Platycodin D（ balloon flower 中的三萜皂苷）通过多靶点机制抑制肿瘤生长，包括诱导凋亡、抑制增殖和转移，涉及PI3K/Akt、NF-κB、MAPK等通路，但其口服生物利用度低（<2%），存在代谢稳定性差、肠道转运体介导的主动外排等问题，需优化递送策略并推进临床前验证。

　　

佩特里娜·卡佩旺戈洛（Petrina Kapewangolo）| 穆旺加拉·纳利萨（Mwangala Nalisa）| 隆吉莱·西托莱（Lungile Sitole）| 威廉·N·塞策（William N. Setzer）| 贾瓦德·沙里菲-拉德（Javad Sharifi-Rad）| 丹妮拉·卡利纳（Daniela Calina）

纳米比亚大学农业、工程与自然科学学院科学系生物化学、微生物学与生物技术系，温得和克，纳米比亚

摘要

Platycodin D 是来自 Platycodon grandiflorus（ balloon flower）的一种三萜皂苷，已被认为是一种有前景的天然抗癌先导化合物。本文综述了其抗肿瘤药理学和转化开发的现有证据，重点介绍了信号传导机制、活性衍生物、生物分析定量方法以及ADME/药代动力学。Platycodin D 通过多种方式抑制肿瘤生长，包括诱导细胞凋亡和其他程序性细胞死亡途径、抑制细胞增殖以及减弱侵袭和转移能力。这些作用部分是通过调节关键致癌通路和应激反应通路（如 PI3K/Akt、NF-κB 和 MAPK）实现的，同时还对炎症和免疫调节网络产生广泛影响。我们进一步总结了结构-活性关系，并介绍了用于先导化合物优化的半合成/天然类似物，以及临床前模型中关于提高化疗敏感性和逆转药物耐药性的研究结果。此外，本文还概述了基于 LC–MS/MS 的 Platycodin D 生物分析方法，并批判性地讨论了主要的转化障碍，如低口服生物利用度和 ADME 特性（例如有限的渗透性、外排作用和代谢），以及可行的制剂和递送策略。总体而言，这些数据支持 Platycodin D 作为多靶点抗癌药物的潜力，同时强调了需要进行严格的体内验证、标准化的药代动力学研究、安全性评估和精心设计的临床研究以确定其治疗潜力。

部分摘录

缩写列表

Akt	蛋白激酶 B
ALD	近似致死剂量
AML	急性髓系白血病
AP-1	激活蛋白-1
Bax	Bcl-2 相关 X 蛋白
Bcl-2	B 细胞淋巴瘤 2
CDKs	周期依赖性激酶
DEPDC1B	含 DEP 结构域的蛋白质 1B
DLBCL	弥漫大 B 细胞淋巴瘤
DOX	多柔比星
EC	子宫内膜癌
EMT	上皮-间质转化
eIF4E	真核生物翻译起始因子 4E
ERK	细胞外信号调节激酶
GBM	多形性胶质母细胞瘤
HCC	肝细胞癌
HDACi	组蛋白去乙酰化酶

综述方法

本叙述性综述旨在更新关于 Platycodin D 抗癌潜力的文献综述，特别关注其分子机制、药理效应及其在肿瘤学中的转化应用。我们在 PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect 和 Google Scholar 中进行了文献搜索，以确定截至 2025 年 2 月发表的相关研究。搜索使用了 “Platycodin D” 和 “Platycodon grandiflorus” 等术语的组合。

植物化学成分

Platycodon grandiflorus 以其丰富的植物化学成分而闻名，尤其是其根部，这些根部在传统医学中经常被使用。P. grandiflorus 的根部富含皂苷、多糖、黄酮类化合物、酚酸和其他生物活性物质，这些成分赋予了其抗炎、免疫调节和抗氧化特性 ([8], [9], 2015)。该植物用于治疗呼吸道疾病，如咳嗽、喉咙痛和支气管炎 [8]。

半合成衍生物

尽管 Platycodin D 的具体半合成衍生物尚未得到广泛报道，但几种天然衍生物和类似物已显示出显著的抗癌活性 [26], [27][28]。例如，Platycodin D₂（一种糖苷异构体）在肝癌和乳腺癌模型中表现出诱导铁死亡和线粒体自噬的作用。其他衍生物，如 deapioplatycodin D 和 polygalacin D，也显示出不同的作用机制，如细胞周期停滞、caspase 激活和免疫调节作用。

Platycodin D 的生物利用度和药代动力学

Platycodin D 在临床前模型中表现出强烈的抗癌活性，但由于膜渗透性差、转运蛋白的外排作用和代谢不稳定，其在癌细胞中的生物利用度较低。在大鼠中的口服生物利用度分别为 0.079%、0.29% 和 1.89% [34], [35], [36]。Platycodin D 在肠道中存在显著的外排作用，这限制了其吸收，从而导致其口服生物利用度较低。

Platycodin D 的抗癌作用

Platycodin D 通过多种机制发挥抗肿瘤作用（图 3），包括诱导细胞凋亡、调节自噬、抑制细胞周期、抑制转移和调节免疫系统。这些作用已在大量研究中得到证实 [3], [43]。重要的是，Platycodin D 的抗癌活性主要是在体外实验中验证的，因此相关机制结论主要基于细胞实验结果。尽管如此……

Platycodin D 在肿瘤学中的局限性和临床挑战

尽管临床前结果令人鼓舞，但 Platycodin D 作为辅助治疗药物在肿瘤学中的临床开发仍受到一些未解决问题的限制。迄今为止，尚未有人体临床试验评估其疗效或安全性。其药代动力学特性不佳，表现为极低的口服生物利用度和较长的吸收时间，这主要是由于肠道渗透性低、首过代谢和主动外排作用。这些因素严重限制了其临床应用。

毒性、副作用和安全性

一项研究评估了小鼠单次给予 125 至 2000 mg/kg 剂量的 Platycod D 的急性口服毒性，未发现与治疗相关的死亡、临床症状或身体和器官重量的显著变化。对 14 个主要器官的组织病理学检查显示，在最高剂量下也未发现异常。因此，PD 的中位致死剂量（LD??）和近似致死剂量（ALD）估计超过 2000 mg/kg（适用于雌性和雄性小鼠）[73]。

结论和未来展望

Platycodin D 是一种具有广泛临床前活性的天然抗癌先导化合物，对多种肿瘤类型均有效。其作用包括诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和转移、调节关键致癌通路（如 PI3K/Akt、NF-κB 和 MAPK），以及提高某些模型中的化疗敏感性。这些发现表明 Platycodin D 在肿瘤学中具有多靶点潜力。然而，尽管其药理学特性令人鼓舞……

CRediT 作者贡献声明

佩特里娜·卡佩旺戈洛（Petrina Kapewangolo）：撰写 – 综述与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、研究监督、方法学设计、数据管理。 穆旺加拉·纳利萨（Mwangala Nalisa）：撰写 – 综述与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、研究监督、数据管理。 隆吉莱·西托莱（Lungile Sitole）：撰写 – 综述与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、研究监督、数据管理。 威廉·N·塞策（William N. Setzer）：撰写 – 综述与编辑、数据可视化、验证。

未引用的参考文献

[75]

利益冲突声明

作者声明不存在与本出版物相关的利益冲突，且本工作未接受任何可能影响其结果的财务支持。