扫频源OCT血管造影技术在糖尿病患者中作为肾功能生物标志物的应用

《American Journal of Ophthalmology》：Swept-Source OCT Angiography Vascular Metrics as Biomarkers for Renal Function in Patients with Diabetes Mellitus

非侵入性光学相干断层扫描血管成像（OCTA）定量指标（如无灌注区面积、血管密度等）与糖尿病肾病（DN）严重程度及慢性肾脏病（CKD）KDIGO风险分类显著相关，为DN早期诊断和预后评估提供新生物标志物。

　　

作者名单：Itika Garg、Margaret Duich、Chibuike Uwakwe、Karen M. Wai、Jocelyn M. Rodriguez、Edward S. Lu、Ying Cui、Rongrong Le、Raviv Katz、Ines Lains、Filippos Vingopoulos、Jade Y. Moon、Ying Zhu、Dean Eliott、Joan W. Miller、Leo A. Kim、Nimesh A. Patel、Deeba Husain、Demetrios G. Vavvas、John B. Miller

哈佛视网膜成像实验室，美国马萨诸塞州波士顿

摘要（298/350字）

目的

本研究评估了扫频源OCT血管造影（SS-OCTA）的定量指标，作为糖尿病肾病（DN）患者的无创生物标志物。

设计

这是一项针对糖尿病患者的横断面研究。

研究对象

本研究共纳入234名患者的375只眼睛，使用以黄斑为中心的12×12毫米血管造影图像进行检测。

方法

分析的OCTA指标包括非灌注区域（NPA）、黄斑无血管区面积（FAZ）、血管密度（VD）和血管骨架化密度（VSD）。这些指标与糖尿病肾病的存在和严重程度进行了比较。

主要结果指标

主要结果是白蛋白尿（白蛋白与肌酐比值≥30 mg/g）和慢性肾病（CKD，估计的肾小球滤过率≤60或>60 ml/min/1.73 m2且伴有白蛋白尿）。次要结果包括白蛋白尿的严重程度（A1：<30 mg/g，A2：30-300 mg/g，A3：>300 mg/g）、CKD的严重程度（正常GFR：≥90 ml/min/1.73 m2，轻度CKD：60-89 ml/min/1.73 m2）以及KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）对CKD进展和/或死亡风险的分类。亚组分析评估了无或轻度糖尿病视网膜病变（DR）患者中的早期微血管变化。多变量回归分析调整了年龄、吸烟状况、糖化血红蛋白和平均动脉血压等因素。

结果

在234名患者中，145名（62%）患有CKD，111名（47%）有白蛋白尿。NPA的增加与白蛋白尿（Odd比（OR）：1.17，p=0.038）、CKD（OR：1.06，p<0.001）、CKD严重程度（p<0.05）以及KDIGO风险分类（p<0.05）相关。VD和VSD在KDIGO风险分类的极端组之间（非常高风险与低风险和中度风险，p<0.05）以及白蛋白尿严重程度（A3与A1，p<0.05）之间存在显著差异。在无/轻度DR亚组中，圆形FAZ和较高的VD与无白蛋白尿相关（p<0.05）。

结论

NPA是一个潜在的糖尿病肾病生物标志物，并与糖尿病肾病的严重程度相关。本研究首次将OCTA指标与KDIGO的CKD严重程度和死亡风险分类联系起来。

引言

目前糖尿病肾病的诊断主要依赖于白蛋白尿的检测和估计的肾小球滤过率（eGFR）¹。尿白蛋白排泄量（UAE）超过30 mg/ml用于疾病的风险分层，并被广泛用于糖尿病肾病的诊断²。虽然UAE可以检测到糖尿病肾病的早期阶段，但eGFR的下降反映了显著的肾小球损伤和随后的功能丧失³。现有的生物标志物在预测慢性肾病（CKD）进展方面的能力非常有限，因为它们的敏感性较差⁴。2024年KDIGO指南建议通过结合评估eGFR和白蛋白尿来更准确地预测CKD的恶化、并发症和死亡风险^{5, 6, 7}。早期诊断和预后对于减缓CKD的进展、改善预后以及避免对低风险患者进行不必要的治疗至关重要^{8, 9, 11}。

理想的生物标志物应易于测量、无创、具有高敏感性和特异性，并且成本效益高¹²。在过去十年中，由于认识到需要更敏感的生物标志物，从动物模型和体外人类研究中发现了许多候选生物标志物⁴。在糖尿病肾病生物标志物研究领域，糖尿病视网膜病变（DR）最近受到了关注。眼睛与肾脏在解剖学、生理学和病理学上具有相似性，因此容易受到糖尿病（DM）的影响。视网膜微血管异常可能反映了肾血管的改变和糖尿病肾病的进展¹³。此外，视网膜的解剖学变化可能比肾脏的功能变化更早被检测到，这有助于防止疾病进展到终末期肾病并降低死亡率¹⁴。之前的回顾性研究使用眼底摄影来描述视网膜血管的几何结构。Lim等人表明，较小的血管口径、分形维数以及动静脉（AV）夹层的存在与较低的eGFR相关¹⁵。一项基于人群的研究也得出了类似的结果；视网膜病变、微动脉瘤、出血、软性渗出物和AV夹层与肾功能障碍相关¹⁶。其他研究也发现了类似的结果<17, 18, 19。尽管眼底摄影可以识别视网膜血管的总体特征，但它无法捕捉到DR早期阶段的复杂微血管特征。可视化10-20 μm大小毛细血管的金标准是荧光素眼底血管造影（FFA）。然而，FFA耗时且具有侵入性，仅提供二维图像^{20, 21, 22}。在过去十年中，光学相干断层扫描血管造影（OCTA）彻底改变了非灌注区域（NPA）和微血管细节的无创高分辨率成像，用于预测DR并帮助早期诊断^{23, 24}。只有少数研究调查了OCTA参数与糖尿病肾病（DN）之间的相关性，但这些研究一致显示了相关性。然而，由于研究设计的异质性和DN定义的不稳定性，大多数研究难以得出明确结论<25, 26, 27, 28, 29>。目前关于DR早期阶段以及无DR和CKD的OCTA指标的数据仍然有限。此外，OCTA指标与CKD长期预后的关系尚未得到评估。

在这项横断面研究中，我们将探讨各种OCTA参数与糖尿病肾病（DN）存在之间的关系。同时，我们还会研究OCTA参数与糖尿病肾病（DN）严重程度之间的关联。最后，我们研究OCTA参数与基于白蛋白尿和eGFR的KDIGO CKD长期预后工具之间的关系。

研究设计

研究设计

这项横断面观察性研究于2019年1月至2021年6月在哈佛医学院马萨诸塞眼科和耳科医院进行。该研究获得了Mass General Brigham机构审查委员会的批准，注册号为2019P001863。所有患者在参与研究前均签署了书面知情同意书。研究过程遵循了《赫尔辛基宣言》和相关健康法规的规定

研究人群

最终研究样本包括234名患者的375只眼睛。基线特征总结在表1和表2中。大多数患者为男性（53.4%），白种人（50.9%）。大多数患者患有2型糖尿病（83.8%），病程中位数为16年。近一半的患者有白蛋白尿（47.4%），其中66名（59.5%）被归为A2组，45名（40.5%）被归为A3组；根据eGFR，145名患者被诊断为CKD（62%）。

讨论

我们的研究表明，在扩展视野12×12毫米血管造影图像上捕获的OCTA指标与糖尿病肾病的系统结局之间存在关联。在这项横断面研究中，NPA与糖尿病肾病的存在和严重程度（CKD和白蛋白尿）相关。此外，几乎所有血管指标在比较严重和无白蛋白尿的情况下都具有预测作用。同样，NPA也是区分非常高风险与低/中度/高风险类别以及高风险与中等风险KDIGO类别的宝贵指标。

结论

定量OCTA指标可以作为与糖尿病肾病严重程度相关的无创检测方法。我们的分析显示NPA与肾功能障碍之间存在一致的相关性。OCTA可用于根据KDIGO 2024指南识别高死亡风险和CKD严重程度的患者，并帮助制定个性化治疗计划。我们的研究为未来该领域的前瞻性研究奠定了基础。

会议展示

本文的研究成果已在第55届年度视网膜学会会议（2022年）和视觉与眼科研究协会（ARVO）会议（2022年）上展示，并获得了ARVO基金会的旅行资助。

致谢和财务披露

财务支持：Lions International Fund（资助编号530125和530869）。该资助机构未参与本研究的设计或实施。

• D.E.是Alcon、Allergan、Dutch Ophthalmic和Glaukos的顾问。他与Alderya Therapeutics和Pykus Therapeutics有财务关系，并从Neurotech Pharmaceuticals获得了财务支持。
• J.W.M.是Heidelberg Engineering、Sunovion、KalVista Pharmaceuticals和ONL的顾问。

目录摘要（74/75字）

由于糖尿病视网膜病变（DR）与糖尿病肾病（DN）在病理学和生理学上的相似性，因此被研究作为糖尿病肾病的生物标志物。光学相干断层扫描血管造影（OCTA）被用于评估微血管细节。在我们的横断面研究中，我们发现了各种OCTA指标与糖尿病肾病存在和严重程度之间的关联。此外，我们首次建立了这些指标与KDIGO风险分类之间的关联

作者贡献声明

Itika Garg：撰写——初稿、方法学、调查、数据分析、概念化。Margaret Duich：撰写——审阅与编辑、方法学、数据分析。Chibuike Uwakwe：撰写——审阅与编辑、方法学、数据分析。Karen M. Wai：撰写——审阅与编辑、方法学、数据分析。Jocelyn M. Rodriguez：撰写——审阅与编辑、数据分析。Edward S. Lu：撰写——审阅与编辑、数据分析。Ying Cui：撰写——审阅与编辑

Itika Garg博士在印度昌迪加尔政府医学院获得了医学学位，并在印度新德里的全印度医学科学研究所Rajendra Prasad眼科科学中心完成了眼科住院医师培训。在此期间，她发现了自己对临床研究的热情，并被哈佛医学院的全球临床学者研究培训（GCSRT）项目录取