展望未来：在认知衰退治疗（KRT）中优先保护认知功能

《Clinical Journal of the American Society of Nephrology》：Looking into the Future—Preserving Cognitive Function as a Priority in KRT

终末期肾病（ESKD）维持性血液透析患者普遍存在认知功能损害，表现为注意力、记忆、执行力和运动功能下降，常被误诊为衰老或抑郁。高容量血液透析滤过（HDF）通过改善血流动力学稳定性和清除大分子神经毒素（如白蛋白结合毒素），在CONVINCE多国随机试验中显示出提升患者感知认知功能（CF）的潜力，其效应值达2-3个T-score分。研究建议整合神经丝轻链（Nf-L）、胶质酸性蛋白（GFAP）、磷酸化tau等生物标志物与磁共振成像（如动脉自旋标记、扩散张量成像）及患者报告结局（PROs）工具（如PROMIS-CF）进行多维度评估，未来需开展更大规模随机对照试验验证HDF对认知的因果关系，并建立自动化认知数据采集平台。

　　

接受血液透析的终末期肾病（ESKD）患者中，认知障碍的发病率很高。¹ 这通常伴随着身体功能下降和社会参与度减少。

认知障碍涉及运动、语言、执行、记忆和注意力等功能。患者认为认知能力比传统的透析效果（如透析充分性）更为重要，它是患者生活方式、人际关系和功能表现的关键，但在随机试验中却很少被探讨。记忆失误、困惑、注意力不集中和疲劳是常见症状，但这些往往被忽视，归因于衰老或抑郁症，或者被视为肾病不可避免的结果，导致患者感到无助。²

“高容量血液透析滤过与常规血液透析的疗效与安全性比较”（CONVINCE）是一项多国随机试验，比较了高剂量血液透析滤过（HDF）和高通量血液透析的效果，结果表明HDF患者的认知功能更好。³ 本文将详细阐述HDF对认知功能的积极影响，以及为维持大脑健康所需的优先研究方向。

CONVINCE试验使用“患者报告结果测量信息系统”（PROMIS）的认知功能评估工具（PROMIS-CF）来评估患者的认知功能，该工具可以检测注意力、记忆力和思维敏锐度。⁴ 根据HealthMeasures的技术指南，HDF组患者的认知功能下降幅度处于较小但具有统计学意义的范围内（2–3个T分数点）。由于临床实践中HDF的使用可能受到中心政策和患者个体差异的影响，这些结果容易受到选择偏倚的影响，需要通过使用PROMIS-CF和能力项目库等综合工具进行进一步验证。尽管如此，这些发现仍表明认知功能应成为透析研究的核心关注点。

HDF具有更好的血流动力学稳定性，这有助于减少透析过程中的低血压，从而避免可能导致脑缺血的并发症。⁵

此外，HDF还能更有效地清除中等分子量和大分子量的尿毒症毒素，这些毒素可能与氧化应激、神经炎症和认知功能下降有关（图1）。

图1：

在线HDF可能通过以下机制保护终末期肾病患者的认知功能： 在线HDF通过改善血流动力学稳定性、增强神经毒性尿毒症溶质的清除、减少全身炎症以及潜在的亚临床脑损伤来发挥神经保护作用。CF表示认知功能；HDF代表血液透析滤过；MRI代表磁共振成像；Nf-L代表神经丝轻链；PROMIS-CF代表患者报告结果测量信息系统-认知功能。

减少尿毒症负担和改善认知功能的一个重要方法是肾移植。肾移植后，多个认知领域都会有所改善，尽管患者的表现可能无法完全恢复正常。⁶⁷ 对于HDF的作用机制仍不明确，应成为研究的重点。研究应结合生物标志物分析、影像学检查和前瞻性认知测试，以确定哪些与脑损伤相关的生物标志物确实具有因果关系。研究表明，神经丝轻链（Nf-L）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和磷酸化tau等生物标志物既能反映慢性肾病（CKD）患者的脑损伤情况，也会随肾功能变化而变化；因此，它们在CKD患者中的意义仍有待进一步确认。⁸ 应探索各种透析干预措施（如透析时间、频率和渗透量）以及非透析干预措施（如运动、抑郁管理）对认知功能的影响。

CONVINCE试验及其他研究的现有结果表明，需要开展更大规模、方法更严谨的随机对照试验，同时纳入患者报告的认知结果和客观认知评估。应使用经过验证的患者报告评估工具（如PROMIS-CF的简化版本和项目库）与客观认知评估方法（如蒙特利尔认知评估、简易精神状态检查或特定领域的神经心理学测试）、先进的影像学技术（如动脉自旋标记磁共振成像和扩散张量成像）以及生物标志物检测（如Nf-L、GFAP、泛素C末端水解酶L1 [UCH-L1]、磷酸化tau），并结合肾功能进行综合分析。未来试验中必须始终将患者报告的结果与客观认知评估相结合。

许多人呼吁在特定患者亚群或国家开展更多以认知功能为终点的HDF试验。我们认为，真正对患者有重要意义的结果应该是未来干预试验的重点。这些结果，如认知功能、身体功能和社会参与度，在现有透析试验中常常被忽视，而HDF有可能改善这些情况。

研究应结合患者的实际需求，使用统一的评估工具（如PROMIS工具）、标准化的水肿评估指标以及前瞻性神经心理学测试来监测透析对认知功能的影响。生物标志物（如Nf-L、GFAP、Tau、UCH-L1）可能指示亚临床脑损伤，但需要进一步验证。⁹ 这可以通过随机试验实现，通过这些试验验证队列研究中观察到的生物标志物水平与认知功能之间的关联。先进的神经影像学技术（如功能性磁共振成像和扩散张量成像）可以揭示透析对大脑的影响，确定最容易受损的区域。某些患者亚群（如儿童、年轻人和早期认知功能下降的患者）可能从维持大脑健康的策略中受益。应鼓励涉及更多患者群体的随机试验，包括那些常被忽视的群体（如儿童、年轻人和早期认知功能下降的患者）。为了开展大规模研究，需要将认知结果纳入实际数据平台和透析质量评估体系中，但目前这些数据的收集仍然不足。首要任务是开发自动化的数据收集系统，特别是针对接受血液透析患者的登记系统。不同患者群体之间的测量结果需要具有可比性，因此需要一个灵活且适用于不同患者群体、临床环境和研究方法的可靠评估框架。患者报告的认知结果应与观察者评估结果进行对比。从PROMIS-CF等工具开始，推广这些评估方法的广泛应用和监测，将有助于进一步研究和改善患者的健康状况。研究议程应与患者组织合作制定，确保其可行性、相关性和符合患者的实际需求。如果透析患者的认知功能得到改善，他们将更有能力维持工作、独立生活，并减少就医次数。例如，在美国，约有7.9%的透析预约被患者取消。¹⁰ 认知障碍患者常出现记忆问题、困惑和执行功能障碍，这可能是他们难以遵守预约或理解透析重要性的原因。因此，应将认知韧性作为肾脏替代疗法（KRT）的核心评估指标。实现这一目标需要定期进行认知筛查、有针对性的干预措施，并关注对患者最关键的结果。

研究重点应包括结合生物标志物分析、影像学检查和前瞻性认知测试，以明确透析相关脑损伤与认知功能下降之间的因果关系。Nf-L、GFAP、Tau和UCH-L1等生物标志物可能指示亚临床脑损伤，但需要试验来验证HDF等干预措施是否能同时改变这些生物标志物的水平和认知功能。

未来的试验应探讨高容量透析滤过、优化后的对流剂量、透析液温度控制、基于体积的超滤技术以及辅助干预措施（如认知训练或运动）的效果。评估指标应包括PROMIS-CF、蒙特利尔认知评估/简易精神状态检查、神经心理学测试和基于磁共振成像的评估方法。

将认知结果纳入登记系统和质量评估体系中，并通过自动化数据收集和患者组织合作来支持这些评估，将使监测工作更加可行和有效。如果透析患者能够保持认知功能，他们将能够保持独立生活，更好地参与社会活动。目前最有效的干预措施可能是使用HDF替代传统血液透析。希望未来实践、科学投资和政策制定能在这方面取得更多进展。