基于网络药理学和实验验证，研究坦玉通治汤通过调节胆汁酸代谢来对抗动脉粥样硬化的机制

《Guidelines and Standards in Chinese Medicine》：Investigating the mechanism of Tanyu Tongzhi decoction against atherosclerosis by regulating bile acid metabolism based on network pharmacology and experimental validation

动脉粥样硬化小鼠模型中，Tanyu Tongzhi Decoction通过调节胆汁酸代谢（CYP7A1/27A1）抑制TMAO介导的AS进展，改善血脂与斑块沉积，机制涉及肝肠FXR-SHP/FGF15信号通路。

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摘要 通俗语言总结

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目的：

本研究旨在探讨和分析“丹玉通治”（Tanyu Tongzhi，TYTZD）汤剂在动脉粥样硬化（AS）中的预防和治疗作用，并利用网络药理学与实验验证相结合的综合方法，探索其可能的调节机制，包括对胆汁酸代谢的调节作用。

方法：

将ApoE^-/-小鼠喂食高脂饮食，并给予三甲胺N-氧化物（TMAO）12周，以建立动脉粥样硬化模型。第八周结束时，将小鼠分为四组：高脂饮食组（HFD）、高脂饮食加三甲胺N-氧化物组（HFD+TMAO）、“丹玉通治”汤剂组（TYTZD）和TMAO抑制剂组（DMB），其中一组为正常饲料对照组。经过4周的干预后，使用HPLC-MS方法测定所有实验组的TMAO浓度。通过血清生化检测、HE染色和Oil Red O染色技术评估TYTZD对小鼠模型脂质谱和动脉粥样硬化病变发展的治疗效果。TCMSP和ETCM数据库有助于预测TYTZD活性成分的分子靶点。从GEO数据库中检索与动脉粥样硬化相关的疾病靶点。网络药理学方法帮助识别与“TYTZD-AS-胆汁酸代谢”途径相关的差异表达基因。结合PPI网络构建的富集分析揭示了关键的调节靶点。通过对血清和粪便样本进行靶向代谢组学分析，研究了TYTZD对动脉粥样硬化小鼠胆汁酸代谢过程的影响。最后，通过Western blotting验证了核心信号通路中蛋白质的表达情况。

结果：

体内实验表明，高脂饮食与TMAO联合使用显著促进了ApoE^-/-小鼠的动脉粥样硬化进展，主要表现为主动脉斑块负担显著增加、血清脂质水平显著升高以及血清胆汁酸代谢紊乱。DMB和TYTZD治疗均有效降低了体内的TMAO水平，调节了血脂，减轻了主动脉脂质沉积，并抑制了动脉粥样硬化斑块的形成。网络药理学分析显示，TYTZD处理的主要潜在靶点涉及胆固醇转化和初级胆汁酸合成途径。CYP7A1和CYP27A1被确定为TYTZD调节胆汁酸代谢的关键基因。生化和代谢组学分析表明，DMB和TYTZD治疗显著增加了循环中的总胆汁酸水平，增强了胆汁酸储备，并恢复了血清和粪便胆汁酸谱的稳态平衡。具体而言，这两种干预措施均降低了血清和粪便中的CA、CDCA、DCA和LCA浓度，同时增加了TUDCA的水平。免疫印迹分析显示，DMB和TYTZD抑制了肝脏中的FXR及其负调节因子SHP，增强了肝脏CYP7A1的表达，并减少了回肠中的FXR和FGF15蛋白含量。总体而言，这些数据表明TYTZD抵消了TMAO对CYP7A1的抑制作用，而CYP7A1是控制胆汁酸生物合成的限速酶，从而促进了胆固醇向胆汁酸的转化。

结论：

TYTZD通过调节胆汁酸代谢来防止动脉粥样硬化的进展。它通过同时控制肝脏中的FXR-SHP和肠道中的FXR-FGF15信号通路来实现这一作用。因此，由CYP7A1促进的胆汁酸合成得以增加。

通俗语言总结：本研究探讨了“丹玉通治”（TYTZD）汤剂对小鼠动脉粥样硬化（AS）的影响，重点关注胆汁酸代谢。实验中，小鼠被喂食高脂饮食并给予三甲胺N-氧化物（TMAO）以诱发动脉粥样硬化。TYTZD治疗降低了TMAO水平，改善了脂质谱，并减少了主动脉斑块的形成。网络药理学分析表明，胆固醇转化和胆汁酸合成途径是关键靶点，其中CYP7A1和CYP27A1基因起着关键作用。TYTZD增加了胆汁酸水平，并恢复了血清和粪便样本中的平衡。此外，它还影响了肝脏和肠道的信号通路，促进了胆固醇向胆汁酸的转化，从而防止了动脉粥样硬化的进展。

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