内皮三重通路血管舒张：CKD相关难治性高血压的辅助治疗新策略

《Journal of Hypertension》：Endothelial triple-pathway vasorelaxation as an adjunctive strategy in resistant hypertension

本研究探讨了针对内皮功能障碍导致的难治性高血压（RH）的创新治疗策略。为解决慢性肾脏病（CKD）相关RH中内皮功能失调及微血管重塑未被充分治疗的难题，研究人员聚焦于人组织激肽释放酶-1（KLK1）及其重组类似物DM199，评估了其通过协同激活一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）和内皮依赖性超极化（EDH）三条通路改善血管功能、降低血压并稳定肾功能的潜力。早期临床试验（如REDUX）显示，DM199在降低CKD患者血压、减少蛋白尿的同时，血钾稳定，安全性良好，为现有治疗方案失败的CKD相关RH患者提供了新的治疗选择，标志着高血压管理从单纯降压向修复内皮、保护靶器官的模式转变。

　　

血压居高不下，即使吃了好几种药也控制不住，这被称为难治性高血压。它不仅让人烦恼，更严重的是，与慢性肾脏病“联手”时，会大幅增加心脑血管事件和肾衰竭的风险，是临床医生面临的棘手难题。传统降压药多聚焦于抑制神经激素或利尿，但常常忽略了高血压背后一个更深层的问题——血管内皮的“故障”。这层覆盖在血管内壁的“智能薄膜”功能失调，无法正常产生舒张血管的信号，加上肾内微小血管结构破坏，共同导致了血压的顽固抵抗。那么，有没有可能开发一种疗法，专门修复这层受损的内皮，从根源上改善血管功能呢？

近期，一项发表在《Journal of Hypertension》的研究为我们指出了一个充满前景的新方向。研究人员将目光投向了一种人体自身就存在的酶——人组织激肽释放酶-1（KLK1）。这种酶就像一个“总开关”，能够同时启动血管内皮舒张的三条核心通路：一氧化氮（NO）、前列环素（PGI₂）和内皮依赖性超极化（EDH）通路。通过其重组类似物DM199（rinvecalinase alfa）来补充KLK1，旨在对难治性高血压，特别是合并慢性肾脏病的类型，实现“三重通路”协同激活，不仅降低血压，更可能修复受损的微血管，起到保护心肾器官的作用。

本研究是一项综合性的综述，整合了现有文献、临床前研究数据以及早期临床试验结果。所采用的关键方法包括：1) 机制性分析：系统梳理内皮功能、激肽释放酶-激肽系统（KKS）的生理与病理生理机制。2) 临床前研究证据汇总：回顾了跨越数十年的动物模型研究，包括在自发性高血压大鼠、盐敏感性高血压、肾血管性高血压等模型中进行的KLK1基因治疗（使用质粒、腺病毒、重组腺相关病毒等载体）研究，评估其对血压、肾功能、心脏肥大、血管重塑和纤维化的影响。3) 临床数据评估：分析了DM199在人体中的药代动力学研究，以及其在慢性肾脏病（REDUX Phase II项目）和急性缺血性卒中（ReMEDy1和ReMEDy2试验）患者中的早期临床试验结果，重点关注其安全性、耐受性以及对血压、肾功能、蛋白尿和神经功能结局的影响。

KLK1通过协同激活三重通路发挥血管舒张与器官保护作用

研究指出，KLK1通过切割低分子量激肽原，局部生成缓激肽等激肽肽。这些激肽与血管和肾脏中的B₂受体结合，能同时、协调地刺激NO、PGI₂和EDH三条信号通路。这不仅引起急性血管舒张，在临床前模型中，持续的KLK1补充还与改善微血管完整性、促进血管新生信号有关，提示其具有超越单纯降压的器官保护潜力。

DM199在慢性肾脏病患者中展现出降压与肾脏获益

在REDUX Phase II临床试验中，伴有高血压的慢性肾脏病患者接受皮下注射DM199治疗95天。结果显示，在基线收缩压≥130 mmHg的患者中，DM199可降低收缩压，且基线血压越高，降压幅度越明显。同时，DM199治疗与尿白蛋白肌酐比值（UACR）降低（在IgA肾病患者中减少30-35%）、估算肾小球滤过率（eGFR）稳定相关。重要的是，在整个治疗期间，包括在慢性肾脏病4-5期或基线血钾较高的高风险亚组中，患者血清钾水平保持稳定，未出现高钾血症风险增加。

DM199在急性缺血性卒中中的探索性研究

在ReMEDy1 Phase II试验中，DM199用于急性缺血性卒中患者显示出降低卒中进展发生率的趋势。尽管未预设评估血压结局，但该研究为DM199通过扩张侧支循环血管、改善脑灌注提供了假设生成的信号。

DM199具有良好的药代动力学特征与早期安全性

药代动力学研究表明，DM199无论是静脉还是皮下给药，均呈现剂量比例暴露，个体差异小，无蓄积证据。皮下给药可提供平稳、持久的血浆浓度，适合长期治疗。早期临床试验数据显示其耐受性良好，常见不良事件（如头痛、潮红、胃肠道症状）与血管舒张作用一致，未发生药物相关的严重不良事件，且与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不同，未出现咳嗽或血管性水肿报告。

DM199满足慢性肾脏病相关难治性高血压理想治疗药物的多项标准

文章总结认为，DM199符合慢性肾脏病高血压治疗的理想药物特征：它通过三重通路机制性恢复内皮功能；临床前证据支持其抗炎、抗纤维化和促血管新生等器官保护作用；不引起电解质紊乱（血钾稳定）；与一线降压药（如血管紧张素II受体阻滞剂，ARB）有协同作用潜力；作为首创的重组人KLK1，提供了全新的生物治疗机制；其II期临床结果支持在难治性高血压中进行更深入的研究。

结论与展望

综述得出结论，基于KLK1的三重通路内皮调节策略，以DM199为代表，为治疗慢性肾脏病相关的难治性高血压提供了一种有前景的辅助治疗新思路。它针对当前标准疗法未能充分解决的内皮功能障碍和微血管重塑这一核心病理环节。早期临床证据显示，DM199能在有效降低血压、带来肾脏获益的同时，维持血钾稳定，这对于高钾血症风险限制了许多其他药物使用的慢性肾脏病患者群体尤为重要。

然而，作者也强调，目前支持DM99的证据主要来自早期临床研究，其降压幅度和肾脏保护的持久性、长期安全性，需要在更大规模、设计完善的III期临床试验中予以确认。未来的研究可探索基于尿液KLK1排泄量、KLK1基因多态性等生物标志物的个性化治疗策略，以精准筛选最可能从中获益的患者。此外，将DM199与作用于不同机制的新疗法（如靶向血管紧张素原的小干扰RNA、肾动脉去神经术等）联用，可能为实现更全面的心肾保护开辟道路。总之，这项研究推动高血压治疗理念从单纯的“降低数值”向“修复血管、保护器官”的范式转变，为攻克难治性高血压这一临床堡垒带来了新的希望。