《Pathology - Journal of the RCPA》：Plasma Linoleic Acid Is Associated With Pediatric Sepsis Phenotype and Acute Kidney Injury
编辑推荐：
这篇原创性研究揭示，膳食中最丰富的多不饱和脂肪酸——亚油酸(LA)及其脂氧合酶衍生的含氧脂(oxylipins)，在儿童脓毒症中扮演着重要角色。研究发现，较高的血浆LA及其代谢物9-羟基十八碳二烯酸/13-羟基十八碳二烯酸(9-HODE/13-HODE)水平，与高器官衰竭风险的脓毒症表型D以及急性肾损伤(AKI)的发生显著相关。这为从脂质代谢角度理解脓毒症器官损伤的机制提供了新证据，并提示了潜在的治疗靶点。
研究背景与问题
长链多不饱和脂肪酸(PUFAs)是重要的膳食脂肪酸，根据双键位置主要分为omega-6和omega-3两类。它们在炎症调节和慢性代谢性疾病中的作用存在广泛争议，但其在急性器官功能障碍发展或脓毒症结局中的作用尚不清楚。亚油酸(LA)是膳食中最丰富的omega-6多不饱和脂肪酸，是被称为“含氧脂”的炎症性脂质介质的前体。先前临床前脓毒症模型发现，在诱导实验性脓毒症前用富含LA的植物油进行饮食补充会恶化后续的脓毒症死亡率。近期一项孟德尔随机化研究也提示，遗传预测的omega-6与omega-3比率与脓毒症死亡风险增加相关。然而，LA及其含氧脂在儿童脓毒症和器官损伤中的作用仍不确定。
与此同时，脓毒症表型已在成人和儿童中得到表征。在儿童中描述的脓毒症表型A、B、C、D中，表型D以急性肾损伤(AKI)比例最高、多器官衰竭和死亡风险高为特征。因此，本研究旨在检验以下假设：血浆LA水平及其脂氧合酶衍生的含氧脂与儿童脓毒症表型D相关。并进一步假设它们与AKI相关。
研究方法与设计
本研究是对脓毒症诱导的多器官衰竭表型研究(PHENOMS)队列的二次分析。研究共纳入108名脓毒症患儿。患者在入组后24小时内采集肝素化血浆样本，并通过超高效液相色谱-串联质谱法进行非靶向代谢组学分析。研究人员从数据集中选择了主要的omega-6 PUFA（LA，花生四烯酸）和主要的omega-3 PUFA（二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸[DHA]）。为避免共线性，在每个回归模型中仅纳入omega-6和omega-3 PUFA各一个代表，分别选择了LA和DHA。此外，还基于文献相关性和数据可用性，选择了脂氧合酶衍生的含氧脂：来自LA的9-HODE/13-HODE，以及来自DHA的14-HDoHE/17-HDoHE。
研究的主要结局是脓毒症表型D。关键的次要结局包括AKI（定义为肌酐 > 1 mg/dL且尿量 < 0.5 mL/kg/hr）、其他器官功能障碍以及住院死亡率。回归模型根据人口统计学、合并症以及作为严重程度标志物的乳酸进行了调整。
研究人群特征
108名患者的基线特征显示，中位年龄为5.1岁，62%为男性，中位儿童死亡风险评分III(PRISM III)为11，总住院死亡率为11.1%。脓毒症表型D的住院死亡率最高（27人中有7人，25.9%），发生AKI的患者比例也最高（27人中有23人，85.2%）。
主要研究结果
- 1.
与脓毒症表型D的关联：较高的血浆LA浓度与脓毒症表型D相关（比值比[OR], 1.67; 95% CI, 1.05–2.65; p = 0.03）。同样，LA衍生的脂氧合酶含氧脂9-HODE/13-HODE水平也与表型D相关（OR, 1.26; 95% CI, 1.01–1.57; p = 0.04）。
- 2.
与急性肾损伤(AKI)的关联：LA水平显示出与AKI相关的趋势（OR, 1.52; 95% CI, 0.97–2.38; p = 0.07），而9-HODE/13-HODE则与AKI显著相关（OR, 1.27; 95% CI, 1.03–1.56; p = 0.02）。
- 3.
与其他器官功能障碍的关联：LA水平与肝功能不全相关（OR, 2.23; 95% CI, 1.35–3.68; p < 0.01），但与肺功能障碍呈负相关（OR, 0.57; 95% CI, 0.35–0.93; p = 0.02）。LA和含氧脂水平均与其他形式的器官功能障碍、休克或住院死亡率无关。
- 4.
基因型分析：全外显子组测序分析显示，在FADS和ELOVL基因簇中均未发现罕见或常见的编码区变异。因此，未根据患者的PUFA通路酶基因型进行进一步统计分析。
- 5.
敏感性分析：在对人口统计学、合并症、乳酸以及另外三种主要PUFA（DHA、花生四烯酸、二十碳五烯酸）进行调整后，LA仍然是唯一与脓毒症表型D独立相关的PUFA。此外，在探索性分析中，发现LA与来自同一血浆样本的肌酐水平存在线性关系。
讨论与结论
研究发现，较高的LA及其代谢物水平与特定的脓毒症表型相关。表型D和AKI与含氧脂，特别是LA衍生的脂氧合酶产物9-HODE/13-HODE相关。此外，LA血浆浓度还与肝功能障碍和肺功能障碍存在关联。这些发现可能反映了危重疾病期间，尤其是在表型D患者中，代谢向有利于产生促炎和生物活性脂质介质的方向转变。其机制意义值得进一步研究，因为靶向调节PUFA代谢可能代表了一种针对高危脓毒症亚群的新治疗途径。
研究结果支持了LA可能促进脓毒症相关器官损伤的总体假设。脓毒症表型D患者先前已被证明具有最高的死亡率、肾脏替代治疗使用率以及最少的ICU无治疗天数。LA及其衍生物是炎症介质的重要来源，因此可能代表了人类脓毒症器官损伤的一个潜在可靶向的关键机制。膳食LA代谢为花生四烯酸的第一步是限速酶Δ-6-去饱和酶(D6D)的催化，该酶由染色体11上的FADS2基因编码。D6D的特异性抑制剂已在鼠类模型中显示出抗炎作用。
观察到的LA和9-HODE/13-HODE与不同临床结局的差异性关联，可能指向不同器官损伤机制的异质性。例如，LA浓度的升高可能继发于肝脏功能障碍对从头脂肪生成通路酶的调节。肝脏是D6D表达的主要部位，在全身脂肪酸可用性中起着核心作用。因此，报告显示LA水平与肝脏器官损伤存在引人关注的关联，但对此的解释可能比其他器官更容易受到反向因果关系偏倚的影响。LA与肺功能障碍的负相关则与提出的病理生理学相悖，研究人员推测通过D6D的代谢可能对不同的器官产生不同影响。
本研究的局限性在于其观察性设计、有限的前瞻性随访以及较小的队列规模。另一个限制是缺乏队列中的膳食摄入数据。此外，由于研究设计，无法确定所报告关联的因果关系。尽管如此，前瞻性设计、充分的随访以及对生化通路不同步骤代谢物的分析能力，强化了先前在临床前模型中显示的机制假设。
总而言之，本研究发现在一个儿童脓毒症队列中，LA及其脂氧合酶衍生的含氧脂9-HODE和13-HODE的水平与表型D相关，且9-HODE和13-HODE与AKI相关。这些结果为未来开展机制研究以探讨脂质代谢在脓毒症病理生理学中的作用提供了支持。
