《The American Journal of Gastroenterology》：Antenatal Corticosteroids and Neonatal Outcomes Among Patients With Twin Gestations at Risk for Late Preterm Birth
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这项研究针对具有晚产期（孕340/7-366/7周）风险的孕妇，探讨了在双胎妊娠中应用产前皮质类固醇（Antenatal Corticosteroids, ACS）对新生儿呼吸系统并发症（如持续气道正压通气（CPAP）、高流量鼻导管通气、需氧疗、机械通气等）及低血糖（Hypoglycemia）的影响，并比较了治疗组与未暴露组的差异。研究发现，与未暴露组相比，暴露于ACS虽然能降低需氧疗和机械通气的风险，但并未显著减少总体呼吸系统并发症的复合发生率，且与新生儿重症监护室（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）因单纯低血糖而入院的更高风险相关，强调了在双胎妊娠中应用ACS需进一步权衡利弊的必要性。
背景
产前皮质类固醇（Antenatal Corticosteroids, ACS）已被证实能够降低有34周孕前早产风险的孕妇所生单胎新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎和死亡率的发生率。对于双胎妊娠，支持在早产风险下使用ACS的数据虽然存在但不如单胎充分。与足月儿相比，在晚产期（340/7至366/7周）出生的新生儿不良结局的风险依然较高，尤其是呼吸系统并发症，但支持在晚产期使用ACS的短期和长期风险与获益的数据有限，特别是在双胎妊娠中。
2016年发表的ALPS试验表明，在晚产期暴露于ACS的单胎新生儿，其呼吸系统并发症的发生率低于未暴露者。该试验发表后，即使在多胎妊娠（这一被试验排除在外但具有晚产风险的重要亚组）中，晚产期ACS的应用也显著增加。在美国，大约60%的双胞胎在37周孕前出生，而在晚产期出生的双胞胎具有更高的不良结局风险。因此，了解ACS在这一群体中的潜在风险和获益至关重要。
研究目的
本研究旨在评估，与未暴露的双胎相比，对有晚产期（孕340/7-366/7周）风险的双胎妊娠孕妇使用ACS，是否与新生儿呼吸系统并发症风险的降低相关。研究假设是，在双胎妊娠中使用晚产期ACS，与新生儿呼吸系统并发症的减少和新生儿低血糖发生率的增加相关。
研究方法
这是一项在大型城市医疗网络中进行的多中心回顾性队列研究，纳入了2013年1月至2022年12月期间，在孕340/7至366/7周期间存在晚产风险的双胎妊娠患者。研究对象排除了在孕34周前接受过ACS、患有孕前糖尿病、34周前发生单胎宫内死亡或在孕期有口服类固醇暴露的患者。新生儿则排除了有主要先天性异常者。
在研究期间，由于尚未有针对双胎妊娠晚产期类固醇使用的研究，各机构均无正式使用指南。鉴于数据的缺乏，临床医生被鼓励对晚产期双胎妊娠患者采用共同决策。所有参与地点的产前皮质类固醇给药方案均为两次12毫克倍他米松肌肉注射，间隔24小时。如果在孕340/7至366/7周期间至少接受了一剂倍他米松，则被归为暴露组；未接受任何剂量的患者被归为未暴露组。
主要结局是新生儿呼吸系统并发症的二元复合指标，定义为出生后72小时内发生以下一种或多种情况：持续气道正压通气（Continuous Positive Airway Pressure, CPAP）或高流量鼻导管通气（high-flow nasal cannula）使用超过2小时，氧浓度≥30%的补充氧气使用超过2小时，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO），机械通气，以及胎儿或新生儿死亡。次要结局包括新生儿低血糖、需要新生儿复苏、需要应用肺表面活性物质、呼吸窘迫综合征、新生儿暂时性呼吸急促、支气管肺发育不良、新生儿重症监护室（NICU）入院的指征、出生体重、阿普加评分、静脉抗生素使用、培养证实的败血症，以及绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎和分娩方式等产妇结局。
研究结果
在研究期间，共有来自366例双胎妊娠的722个“母-儿”配对符合纳入标准：暴露组有162例妊娠（321名新生儿），未暴露组有204例妊娠（401名新生儿）。暴露组在34周和35周分娩的数量更多，分娩中位孕周也较早。研究流程图展示了研究对象的筛选过程。患者的人口统计学特征和产时风险因素分别在表格中列出。
在主要结局方面，暴露于产前皮质类固醇组与未暴露组在新生儿呼吸系统并发症复合指标上没有差异（23.4% vs 20.4%，P=0.40）。这个复合指标主要由CPAP使用率（21.2% vs 18.5%）和高流量鼻导管使用率（6.2% vs 2.2%）驱动。然而，暴露于ACS与需要补充氧气的风险降低（0.6% vs 3.5%）和需要机械通气的风险降低（0.6% vs 3.2%）相关。新生儿暂时性呼吸急促和呼吸窘迫综合征在两组间无显著差异。详细的呼吸系统并发症结果见下表。
在低血糖方面，ACS暴露与新生儿低血糖总发生率的升高无关（44.2% vs 41.7%），也与更低的血糖最低值无关。大多数低血糖发生在出生后72小时内，并在出生后6小时内缓解。详细的低血糖相关数据如下表所示。然而，ACS暴露与因低血糖作为NICU入院的唯一指征的风险增加96%相关（10.3% vs 5.2%）。
在次要结局方面，ACS暴露与NICU入院风险增加24%相关，主要原因是指征为早产。暴露于ACS的新生儿出生体重略低。其他次要结局，包括产妇绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎和分娩方式等在两组间无显著差异。次要结局汇总于下表。
讨论
在这项针对有晚产期风险的双胎妊娠孕妇的大型多中心队列研究中，产前皮质类固醇给药与总体呼吸系统并发症的减少无关，但与需要补充氧气和机械通气的风险降低相关。尽管ACS暴露与新生儿低血糖总体风险增加无关，但与因低血糖入住NICU的风险更高相关。
与单胎妊娠的ALPS试验结果（显示呼吸系统并发症减少20%）不同，本研究发现对双胎妊娠无总体呼吸获益。这可能与单、双胎之间倍他米松通过胎盘的药代动力学差异，以及胎儿肺成熟时间不同有关。本研究暴露组在孕34周和35周分娩的比例更高，这本身是晚产期呼吸系统并发症的强预测因素，可能影响了结果。此外，55.6%的暴露者只接受了一剂倍他米松，可能导致治疗效果被低估。
本研究设计纳入了有晚产风险的双胎妊娠的全部队列，包括了最终足月分娩者。研究规模较大，涉及多个中心，患者人群多样，并通过专科医生手动查阅病历而非依靠诊断代码来精确获取结局数据，这是本研究的优势。局限性包括某些结局事件罕见导致置信区间较宽，效应量小，主要复合指标内部结果相互矛盾，以及研究本身的回顾性设计。在ALPS试验发表后，全国的诊疗实践发生了改变，新生儿护理的进步也可能对结果产生影响。
结论
对于有晚产期风险的双胎妊娠孕妇，使用产前皮质类固醇并未降低新生儿总体呼吸系统并发症的发生率，但与需要补充氧气和机械通气的风险降低相关。同时，ACS与因新生儿低血糖入住新生儿重症监护室的风险增加相关。这些结果强调，有必要进一步阐明晚产期产前皮质类固醇用于双胎妊娠的风险与获益。
