阿尔茨海默病遗传因素与大脑连接改变之间的因果关系：一项多模态孟德尔随机化研究，对191个rs-fMRI和635个DTI神经影像学特征进行了转录组学验证

《Brain Imaging and Behavior》：Causal relationships between alzheimer’s disease genetics and brain connectivity alterations: a multi-modal mendelian randomization study with transcriptomic validation of 191 rs-fMRI and 635 DTI neuroimaging traits

阿尔茨海默病（AD）遗传性与脑功能及结构连接改变的关系通过孟德尔随机化分析探讨，发现AD与默认模式网络、白质纤维tract的FA和MD变化显著相关，并验证了相关分子机制及影像标志物。

摘要

传统的观察性磁共振成像（MRI）研究已经揭示了阿尔茨海默病（AD）患者大脑连接性的变化。然而，由于样本量较小和潜在的混杂因素，研究结果并不一致。AD对患者固有大脑活动和连接性的遗传影响仍不完全清楚。我们利用了来自三个大型AD队列的223,906名欧洲人的汇总级全基因组关联研究（GWAS）数据，以及BIG Knowledge Portal中191个rs-fMRI功能连接性（FC）特征（n = 34,691）和635个扩散张量成像（DTI）指标（n = 33,292）的全面GWAS数据。我们进行了双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，并结合多种MR方法，以评估AD遗传因素与遗传预测的全脑功能性和结构性连接性变化之间的因果关系。系统地开展了一系列敏感性分析，以评估多效性、异质性和异常值。此外，还进行了SNP到基因的映射、富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、单SNP分析以及基于SNP位置的MR分析，以阐明分子机制。为了验证我们的发现，我们分析了ADNI中的一个独立队列（每组n = 30人），并使用63个样本（32例AD患者，31例对照组）的RNA-seq数据进行了转录组验证。我们的MR分析显示，AD与fMRI FC的特定改变存在显著的因果关联，尤其是涉及楔前叶、枕叶和默认模式网络。同样，AD也与不同白质纤维束中的分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）的变化存在因果关联。这些MRI变化的分子机制涉及多个与AD相关的SNP的多基因贡献，主要位于非编码区域，以及那些在调节β-淀粉样蛋白清除和神经炎症的通路中富集的基因SNP。使用ADNI队列进行的外部验证证实了通过MR识别的FC变化。转录组验证确认了AD中四个基因（CTSB、SDC4、CTNND2和FERMT2）的显著上调，并发现了三个潜在的与AD相关的基因（ITGB1BP1、FBXO33和RASGEF1C）。我们的多模态MR研究阐明了AD遗传因素与大脑成像衍生的表型（IDPs）之间的因果关系，并得到了神经成像和转录组分析的独立验证。这些发现有助于更好地理解AD的病因，并确定了用于诊断和治疗监测的潜在MRI标志物。

图形摘要