《Clinical Journal of Gastroenterology》：Successful treatment of β-catenin-positive, immune checkpoint inhibitor-resistant tumor in a case of multicentric hepatocellular carcinoma
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本研究报道了一例多中心肝细胞癌患者，其在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezolizumab plus bevacizumab）治疗后，大部分结节对免疫检查点抑制剂（ICI）产生应答，但S7结节持续进展。研究人员通过分子分析发现该进展结节存在β-连环蛋白（β-catenin）核阳性，提示β-catenin可能是ICI耐药的潜在预测标志物。随后对该耐药结节采用质子束治疗（PBT）并联合继续的ICI疗法，最终实现了肿瘤的长期缓解。此病例揭示了多中心肝癌内部分子异质性对治疗效果的影响，强调了分子谱分析对指导个体化治疗的重要性，并为ICI耐药提供了局部治疗新策略。
在原发性肝癌的庞大队伍中，肝细胞癌是其中最为常见且恶性程度极高的成员，其全球发病率和致死率均位居前列。当肝细胞癌以“多中心”的面貌出现，即肝脏内同时或先后发生多个独立的肿瘤结节时，治疗就变得尤为棘手。因为，这些看似同源的“兄弟”结节，在分子层面可能性格迥异，对同样的治疗方案可能反应不一。近年来，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezolizumab + bevacizumab）为代表的免疫检查点抑制剂联合疗法，已成为不可切除肝细胞癌的一线标准治疗方案，为许多患者带来了生存曙光。然而，并非所有患者都能从中获益，原发或继发性耐药是临床上面临的重大挑战。那么，如何提前预测哪些肿瘤、甚至同一个病人体内的哪些结节会对免疫治疗不敏感？耐药发生后，又有什么有效的应对策略？一项发表在《Clinical Journal of Gastroenterology》上的病例研究，通过对一例特殊的多中心肝癌患者的深入分析，为解答这些问题提供了宝贵的线索。
该研究主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过经皮超声引导下穿刺活检获取肿瘤组织样本，这是进行病理诊断和分子分析的基础。其次，利用免疫组织化学染色技术，对活检组织中的β-连环蛋白（β-catenin）表达进行检测和分析，以评估Wnt/β-catenin通路的激活状态。最后，采用影像学评估（包括增强计算机断层扫描和钆塞酸二钠增强磁共振成像）来监测多个肿瘤结节对系统性治疗和局部治疗（质子束治疗）的动态反应。该研究针对一名70岁、患有酒精性肝硬化背景的多中心肝细胞癌女性患者。
病例报告
患者肝脏内存在多个结节，包括S4、S6和S7等部位的病灶。初始治疗使用乐伐替尼，但甲胎蛋白升高且S7结节进展，遂换用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。大部分结节对此联合疗法反应良好，但S7结节持续增大，呈现异质性反应。为探究原因，研究人员对治疗前有应答的S6结节和进展的S7结节进行了活检及β-catenin染色比较。研究发现，有应答的S6结节β-catenin表达为阴性，而耐药的S7结节则显示出β-catenin核阳性。这一发现提示β-catenin的激活可能与免疫检查点抑制剂耐药相关。基于此，研究团队对耐药的S7结节采用了质子束治疗进行局部控制，同时继续免疫联合治疗以维持其他结节的缓解。最终，患者所有结节均得到控制，实现长期无复发生存。
讨论
本病例的意义在于，它直观地展示了多中心肝细胞癌内部存在的分子与免疫异质性。Wnt/β-catenin信号通路的激活已被既往研究证实与“免疫排斥”表型和抗PD-1治疗耐药相关，本病例中β-catenin阳性与ICI耐药结节的对应关系为此提供了临床佐证。值得注意的是，治疗前的影像学特征也呈现差异：有应答的结节在钆塞酸二钠增强磁共振成像肝胆期呈低信号，而耐药的S7结节则呈相对高信号，这与文献报道的β-catenin激活结节的影像特征相符，提示影像学或可作为一种无创性生物标志物用于预测ICI疗效。在面对这种“同病不同治”的复杂情况时，本研究强调了针对代表性病灶进行分子谱分析（如β-catenin检测）的重要性，以实现真正的个体化治疗。对于确定为ICI耐药的孤立病灶，本研究成功应用质子束治疗作为“追加”局部治疗手段，在有效控制耐药病灶的同时，不影响全身免疫治疗对其他病灶的持续作用，为处理多病灶肝癌中的异质性耐药提供了可行的联合策略思路。当然，本研究为单病例报告，其结论需要在更大规模的队列研究中进一步验证。
