《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》：An improved fully-automated GMP radiosynthesis of [18F]fluoro-pivalic acid with solid-phase extraction purification
编辑推荐：
为解决肿瘤检测中放射性示踪剂[18F]FPIA（3-[18F]氟-2,2-二甲基丙酸）的传统合成方法依赖HPLC纯化、流程复杂的难题，研究人员开发了一种基于固相萃取（SPE）技术的全自动化放射合成新方法。该方法成功在FASTlab?和Trasis AIO?平台上实现应用与验证，显著提高了放射化学产率（非衰变校正RCY分别达到30.3±2.3%和25.8±6.6%）和纯度（>98%），并有效去除了多种杂质。该成果意味着[18F]FPIA能够以更高效、可规模化的GMP标准化流程生产，为其在肿瘤异常脂质代谢成像及癌症检测的全球临床应用和II期临床试验推进奠定了坚实基础。
在癌症的精准诊疗领域，寻找能够“照亮”肿瘤细胞特殊代谢活动的“探针”至关重要。其中，脂质代谢的异常活跃是许多肿瘤细胞的标志性特征之一。为了“看见”这种异常，科学家们开发了一种名为3-[18F]氟-2,2-二甲基丙酸（[18F]FPIA）的放射性示踪剂。它就像一枚带有微弱放射性信号（氟-18）的“侦察兵”，进入人体后，会特异性地被高脂质代谢的肿瘤细胞摄取，从而在正电子发射断层扫描（PET）成像中让肿瘤“原形毕露”。这项技术已在首次人体评估中展现出在成像异常脂质代谢和癌症检测方面的潜力。
然而，要将这种有前景的“侦察兵”大规模、安全地送到全球各地的医院和患者手中，面临着一个关键的制造瓶颈。此前，[18F]FPIA的第一代半自动放射合成方法，依赖于高效液相色谱（HPLC）进行纯化。这个过程虽然有效，但步骤繁琐、耗时较长，且需要专门的设备和熟练的操作人员，难以满足药品生产质量管理规范（GMP）下稳定、高效、可重复的规模化生产要求，限制了其广泛的临床应用。为了突破这一瓶颈，让更多患者受益于这一先进的成像技术，研究人员开展了一项旨在革新其生产工艺的研究。
研究人员的目标是开发一种完全符合GMP标准的、全自动化的[18F]FPIA合成方法，核心是用更高效、更易集成到自动化生产线中的固相萃取（SPE）纯化技术，取代传统的HPLC纯化步骤。这项研究成功实现了从方法开发到临床转化的全过程。首先，研究团队在GE FASTlab?合成仪上开发了基于SPE纯化的全自动放射合成流程，为GMP验证做好了准备。随后，他们将这一整套“配方”和流程，无缝转移并成功在Trasis AIO?自动化合成平台上进行了验证，使其能够用于常规临床剂量生产。研究通过对比新旧方法，系统评估了新工艺在产率、纯度和杂质控制等方面的表现，最终证实了该方法的可靠性、高效性和可扩展性，相关成果发表在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》期刊上。
为开展这项研究，作者主要运用了以下关键技术方法：首先，建立了基于固相萃取（SPE）柱的全新纯化工艺流程，以替代传统的HPLC纯化。其次，在两种主流的全自动放射性合成平台（GE FASTlab? 和 Trasis AIO?）上编程并实现了该合成与纯化的自动化序列。研究通过放射性高效液相色谱（Radio-HPLC）分析产物的放射化学纯度和杂质谱，并使用非放射性HPLC（配合紫外检测器）定量测定最终产品中非放射性FPIA及其他化学杂质（如甲苯磺酸、3-羟基-2,2-二甲基丙酸等）的含量，以确保符合注射用药标准。
研究结果
背景：研究重申了开发[18F]FPIA的SPE纯化全自动合成方法，旨在解决其第一代半自动化合成依赖HPLC、难以满足GMP规模化生产需求的核心问题，以推动该示踪剂的全球应用。
结果：研究人员成功开发并验证了基于SPE纯化的全自动放射合成方法。具体结论如下：
- 1.
工艺开发与平台移植：在GE FASTlab?上为GMP就绪而开发的全自动SPE纯化放射合成方法，被成功移植并在Trasis AIO?平台上得到验证，可用于常规临床使用。
- 2.
纯化效果与产率提升：在两个系统上，采用SPE纯化均成功实现了对示踪剂的纯化，放射化学纯度大于98%。与基于HPLC的纯化方法相比，放射化学产率得到了提高。
- 3.
产率数据：在GE FASTlab?上，非衰变校正的放射化学产率（RCY, n.d.c）为30.3 ± 2.3%（n=8）；在Trasis AIO?上为25.8 ± 6.6%（n=46）。
- 4.
杂质控制：通过HPLC测定，来自GE FASTlab?的产品中，非放射性FPIA及其他分析物低于检测限（<1.0 μg/mL）；来自Trasis AIO?的产品中，这些杂质含量≤1.2 μg/mL。
结论：[18F]FPIA的合成已在Trasis AIO?平台上通过验证，可用于GMP生产，目前正用于生产II期临床试验所需的临床剂量。在GE FASTlab?上也展示了其具备GMP验证的准备状态，并且该方法可被其他自动化平台采用。
归纳与讨论
本研究成功地将[18F]FPIA这一有前景的肿瘤脂质代谢PET示踪剂的生产工艺，从依赖HPLC纯化的半自动化方法，升级为基于固相萃取（SPE）纯化的全自动化方法。这一改进并非简单的技术替换，而是着眼于临床转化和全球应用的关键革新。
其重要意义主要体现在三个方面：首先，是产率与效率的实质性提升。新方法在两个自动化平台上均实现了可观且稳定的非衰变校正放射化学产率（约25-30%），且高于旧法，这意味着每次合成能获得更多可用的放射性药物，提升了生产效率和成本效益。其次，是质量控制的可靠保障。SPE纯化同样能有效去除前体、放射性中间体及多种潜在化学杂质，使最终产品的放射化学纯度稳定在98%以上，化学杂质含量极低，完全符合静脉注射药物的严格标准。最后，也是最重要的，是临床可及性的巨大飞跃。全自动化、模块化的SPE纯化流程更容易整合到标准化合成模块中，大大降低了操作复杂性和对人力的依赖，为满足GMP规范下的标准化、规模化生产铺平了道路。特别是在Trasis AIO?平台上的成功验证和投入II期临床试验剂量生产，标志着该方法已从实验室研究走向了真正的临床应用。
总之，这项研究通过技术创新，成功破解了[18F]FPIA规模化生产的瓶颈。它不仅提供了一套具体、可移植的自动化生产方案，更极大地加速了这种新型分子影像探针从研究工具转化为常规临床诊断武器的进程，为未来基于异常脂质代谢的癌症精准诊断和治疗评估提供了坚实的生产和供应链基础。
