直肠纳米颗粒水凝胶递送布地奈德，以减少肠肝药物代谢和清除

《Drug Delivery and Translational Research》：Rectal nanoparticulate-hydrogel delivering budesonide to reduce enterohepatic drug metabolism and clearance

布地奈德经直肠纳米粒-水凝胶递送可显著降低肠肝代谢首过效应，提高结肠靶向释放与吸收效率（7.3倍吸收速率常数），减少代谢产物16α-羟基泼尼松龙形成，为代谢旺盛药物提供精准递送新策略。

　　

摘要

精确的剂量对于有效的治疗至关重要，然而广泛的肠肝代谢成为许多口服给药的小分子药物的主要障碍。布地奈德是一种用于治疗肠肝炎症的强效皮质类固醇，它在肝脏和肠道中大量表达的细胞色素P450 3A的作用下会发生显著的首过代谢，从而导致疗效不稳定和毒性难以预测。直肠给药提供了一种替代途径，可以减少首过代谢。本研究旨在通过使用直肠纳米粒子-水凝胶系统来改变布地奈德的肠肝代谢和清除过程，实现药物的局部递送。布地奈德被封装到纳米结构的脂质载体（BD-LNP）中，然后这些纳米粒子被包裹在动态的硼酸酯交联水凝胶（BD-LNP@Hydrogel）中。该水凝胶网络具有热稳定性和机械稳定性，在注射后能够维持药物储库，而当水凝胶在模拟的结肠液中降解时，BD-LNP会以可控的方式释放。BD-LNP@Hydrogel在人类肠上皮单层中的渗透系数大于1×10^-6 cm·s^-1，表明布地奈德已被完全吸收。与单独使用BD-LNP相比，BD-LNP@Hydrogel在结肠腔内的纳米粒子暴露量提高了4.3倍，从而增强了药物向更深层黏膜（如固有层）的吸收。在小鼠中的药代动力学分析显示，与口服途径相比，直肠给药方式显著减少了布地奈德代谢物16α-羟基泼尼松龙的生成。基于生理学的药代动力学建模证实，直肠给药方式具有更优的药代动力学特性，包括吸收速率常数高出7.3倍、更好的肠道转运能力以及显著降低的16α-羟基泼尼松龙的肠肝清除率。这些发现突显了纳米粒子-水凝胶系统在直肠给药中的潜力，并为通过直肠途径实现治疗精确性提供了机制上的见解。

图形摘要

精确的剂量对于有效的治疗至关重要，然而广泛的肠肝代谢成为许多口服给药的小分子药物的主要障碍。布地奈德是一种用于治疗肠肝炎症的强效皮质类固醇，它在肝脏和肠道中大量表达的细胞色素P450 3A的作用下会发生显著的首过代谢，从而导致疗效不稳定和毒性难以预测。直肠给药提供了一种替代途径，可以减少首过代谢。本研究旨在通过使用直肠纳米粒子-水凝胶系统来改变布地奈德的肠肝代谢和清除过程，实现药物的局部递送。布地奈德被封装到纳米结构的脂质载体（BD-LNP）中，然后这些纳米粒子被包裹在动态的硼酸酯交联水凝胶（BD-LNP@Hydrogel）中。该水凝胶网络具有热稳定性和机械稳定性，在注射后能够维持药物储库，而当水凝胶在模拟的结肠液中降解时，BD-LNP会以可控的方式释放。BD-LNP@Hydrogel在人类肠上皮单层中的渗透系数大于1×10^-6 cm·s^-1，表明布地奈德已被完全吸收。与单独使用BD-LNP相比，BD-LNP@Hydrogel在结肠腔内的纳米粒子暴露量提高了4.3倍，从而增强了药物向更深层黏膜（如固有层）的吸收。在小鼠中的药代动力学分析显示，与口服途径相比，直肠给药方式显著减少了布地奈德代谢物16α-羟基泼尼松龙的生成。基于生理学的药代动力学建模证实，直肠给药方式具有更优的药代动力学特性，包括吸收速率常数高出7.3倍、更好的肠道转运能力以及显著降低的16α-羟基泼尼松龙的肠肝清除率。这些发现突显了纳米粒子-水凝胶系统在直肠给药中的潜力，并为通过直肠途径实现治疗精确性提供了机制上的见解。

图形摘要