《Heart Failure Reviews》：The prognostic impact of beta blockers in ischemic heart failure: time for a paradigm shift?
引言：从“禁忌”到“基石”的漫长旅程
β受体阻滞剂是治疗动脉高血压、冠状动脉疾病（CAD）、心律失常和心力衰竭（HF）等多种疾病的基石药物。在心血管领域，其在心肌梗死（MI）后二级预防中的作用尤为突出，特别是在存在收缩功能障碍和HF临床症状时。MI是HF的主要病因，约70%的HF患者患有CAD，高达三分之一的MI患者会发展为HF。然而，缺血性HF并非单一疾病实体，其临床、病理生理和仪器特征各异，这意味着在处方β受体阻滞剂前可能需要进行患者选择。在MI背景下，即使没有明显的临床HF，也可能发生左心室功能障碍，这代表了可能最终导致缺血性HF的更广泛连续谱中的早期阶段。
最初，β受体阻滞剂用于缺血性HF被视为禁忌，从该类药物发现到首次用于HF的临床试验，历时近30年。直到20世纪90年代，一些早期的美托洛尔临床试验才显示出与较低的死亡率相关，这重新激发了人们对β受体阻滞剂的兴趣，并证明其可减少心血管（CV）相关住院和死亡。这一研究路线迅速获得了巨大的发展势头和科学吸引力，证据显示接受β受体阻滞剂治疗的患者在2年时死亡率比对照组降低了23%。
这一日益坚实的证据基础导致了在MI和缺血性HF患者中使用β受体阻滞剂的强烈推荐。目前，欧洲心脏病学会（ESC）指南建议所有MI患者使用β受体阻滞剂治疗，无论其左心室射血分数（LVEF）如何，并且MI出院时处方β受体阻滞剂被视为一项绩效指标。然而，ESC指南根据LVEF值对HF的三种分类，对β受体阻滞剂的推荐等级有所不同：仅在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF；LVEF ≤ 40%）中有强烈适应症，而在射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF；LVEF 41–49%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF；LVEF ≥ 50%）患者中适应症较弱。β受体阻滞剂是HFrEF患者治疗的支柱之一，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS-i）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）一起，被证明可以降低死亡率和HF住院率。
多年来，β受体阻滞剂一直被用于治疗缺血性HF，无论其收缩功能、临床表现、心律失常负荷和生活质量如何。然而，支持其使用并声称该类药物在此背景下有益效果的大部分证据来自许多年前的试验，特别是上个世纪的最后二十年。在当代临床实践中，MI的管理取得了显著进步，包括现代再灌注策略（经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术进步、完全血运重建、冠状动脉内成像应用）和现代药物（强效抗血栓治疗、高强度他汀及新降脂疗法、RAAS-i）。此外，高灵敏度标志物的引入使得MI得以早期诊断，从而减少了心脏缺血时间。随着MI管理的进步，越来越多的患者以轻度收缩功能障碍或无明显收缩损伤度过急性事件，这引发了关于此类药物在LVEF保留较多的MI后患者中实际获益的质疑。近年来，“再灌注时代”甚至“现代再灌注时代”进行的随机临床试验结果提供了新证据，并促使人们重新考虑β受体阻滞剂的作用及其对死亡率和CV结局的影响，主要是在LVEF保留的患者中。
本文旨在探讨β受体阻滞剂治疗在缺血性HF和MI本身的病理生理学作用，重点介绍在该背景下测试β受体阻滞剂的试验结果。虽然并非专门针对缺血性HF，但我们有意纳入了在MI背景下进行的里程碑式试验，因为这些研究经常包含HF相关终点，并为疾病进展提供了关键见解。本文还将讨论未来治疗方法的潜在变化。
β受体阻滞剂在缺血性心力衰竭中的病理生理学原理
在缺血性HF患者中，β-肾上腺素能受体阻滞的治疗益处源于其阻断将慢性心肌缺血与进行性心室功能障碍联系起来的适应不良交感神经激活的能力。在分子水平上，持续的β1-肾上腺素能刺激通过G蛋白偶联受体激酶依赖性机制促进受体下调和脱敏，导致收缩信号受损和肾上腺素能储备丧失。过度的儿茶酚胺暴露还通过L型钙通道的过度激活和兰尼碱受体磷酸化功能障碍进一步诱导钙超载，导致细胞内钙泄漏、线粒体损伤和氧化应激，这些过程在代谢受损的缺血心肌中尤其有害。β受体阻滞剂通过恢复受体密度和信号保真度、减少钙依赖性细胞毒性并提高心肌能量效率来减轻这些分子损伤。在缺血性HF中，它们代表了一种有效的药物策略，考虑到其通过阻断心肌细胞上的β1-肾上腺素能受体介导的负性肌力和负性变时作用。通过减弱心脏收缩力和心率，β受体阻滞剂减少了过度的心肌耗氧量，同时通过改善机械-能量耦合来维持每搏输出量，从而解决了负性肌力转化为长期功能改善的矛盾。心率降低在此过程中起着核心作用，它延长了舒张期充盈和冠状动脉灌注时间，通过增加固定冠状动脉狭窄情况下的心内膜下血流来改善心肌氧供，并限制了导致收缩功能障碍持续的复发性缺血事件。随着时间的推移，这些血流动力学效应与神经激素抑制相结合，促进左心室逆向重构，其特征是心腔扩张减少、室壁应力降低和收缩效率提高。在急性MI背景下，β受体阻滞剂还可能通过减少心肌耗氧量、减弱交感神经过度激活以及可能限制无复流损伤，在微血管水平发挥保护作用，这些机制可能有助于缩小梗死面积并改善心室重构。这些有益效应在β1选择性β受体阻滞剂（如阿替洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、美托洛尔和奈必洛尔）中更为明显。此外，β受体阻滞剂有助于降低潜在危及生命的室性心律失常风险。它们拮抗交感神经活性增加的直接和间接致心律失常作用，并具有特定的抗心律失常作用。总的来说，这些分子和生理机制为β受体阻滞剂治疗缺血性HF提供了连贯的病理生理学原理，解释了早期减弱肾上腺素介导的负性肌力如何演变为心室结构、功能和临床结局的持久改善。
再灌注前时代的β受体阻滞剂
虽然在再灌注前时代为评估β受体阻滞剂在MI后病程中的作用而进行的试验并未专门纳入确诊的HF患者，但这些试验纳入了未接受再灌注治疗的患者，因此可以假设他们至少在MI后出现了轻度收缩功能障碍。
在挪威多中心研究组中，1,884名MI存活者（MI后7至28天）被随机分配接受噻吗洛尔（口服，10 mg，每日两次）或安慰剂的长期治疗。在这组患者中，噻吗洛尔在中位随访17个月时证明可将死亡率和再梗死率分别降低39.3%和28.4%。
同年，哥德堡美托洛尔随机试验发表。在1,395名确诊或疑似MI患者中，美托洛尔治疗（15 mg静脉注射，随后口服100 mg，每日两次）使全因死亡率主要终点比安慰剂组降低了36%。
BHAT试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，其中3,837名近期MI患者（5-21天）在27个月期间被随机分配接受每日盐酸普萘洛尔或安慰剂治疗。普萘洛尔组的全因死亡率降低了26%，动脉硬化性心脏病和心源性猝死也降低了。
1982年，两项随机试验评估了两种不同的β受体阻滞剂。Julian DG等人进行了一项随机研究，评估索他洛尔在1,456名MI后患者（5-14天）中的潜在获益。索他洛尔与全因死亡率的非显著降低相关，而与安慰剂相比，再梗死率显著降低了41%。奥昔洛尔在一项对1,103名MI患者进行的长期（7年）治疗中进行了评估，这些患者在之前1到90个月之间被随机分配接受奥昔洛尔40 mg每日两次或安慰剂。该药物在死亡率或心脏事件方面未提供任何显著差异。然而，开始治疗的时间有显著影响。确实，对于MI后四个月内接受实验药物的417名患者，奥昔洛尔显著降低了死亡率，而在MI后5至12个月开始治疗的患者中未观察到这种有益效果，相反，与安慰剂相比，MI后一年多才开始奥昔洛尔治疗的患者的生存率降低，这是一个意外的有害发现。奥昔洛尔治疗也在EIS试验中进行了研究，该试验纳入了1,741名MI后14-36天的患者。在这组人群中，奥昔洛尔治疗与死亡率相比安慰剂呈非显著上升趋势。有趣的是，在某些亚组中出现了死亡率显著增加的担忧：在停止治疗的患者、65岁以上患者以及缺血事件低风险患者中。
在MIAMI试验中，5,778名确诊或疑似MI患者在症状出现后24小时内及入院早期被随机分配接受静脉美托洛尔（15 mg）或安慰剂治疗。然后在15天内继续口服美托洛尔200 mg/天治疗。在整个队列中，未发现死亡率差异。值得注意的是，一个患者亚组显示出较高的死亡风险，约占所有随机患者的30%。在这些患者中，美托洛尔治疗组的死亡率比安慰剂组低29%。
ISIS-1试验是“再灌注前时代”最大规模的研究之一。在1981年至1985年间，16,027名疑似MI患者（平均症状出现后5小时）被随机分配接受安慰剂或静脉注射阿替洛尔（立即5-10 mg），随后7天内口服100 mg/天。在治疗期间（第0-7天），治疗组的血管性死亡率显著较低（3.89% vs. 4.57%）。治疗期过后，仅观察到轻微差异，因此阿替洛尔组在一年时血管性死亡率仍显著较低（10.7% vs. 12.0%）。血管性死亡率的大部分改善出现在第0-1天，尽管立即β受体阻滞增加了正性肌力药物的使用。
在LIT试验中，2,395名近期MI患者（6-16天）被随机分配接受口服美托洛尔100 mg每日两次或安慰剂。1年后，死亡率没有差异，但由于患者入组下降，该研究提前终止。因此，它在检测死亡率降低方面效力不足。最后，Herlitz等人发现，在1,395名疑似MI患者中，随机接受3个月美托洛尔治疗与安慰剂相比，直到2年随访时死亡率显著降低，但在5年时没有。
再灌注时代的β受体阻滞剂
再灌注时代始于1976年至1977年，分别是首次报道用于治疗MI的冠状动脉内溶栓和由Andreas Grüntzig博士进行的首次经皮冠状动脉介入治疗。然而，静脉溶栓广泛引入临床实践发生在20世纪80年代，直到1993年才有证据表明直接PCI在急性再灌注治疗中优于溶栓。自再血管化策略引入以来，MI患者的预后发生了巨大变化，生存率显著提高，复发性缺血事件持续减少，有明确证据表明直接PCI优于溶酶。在这方面，在这个时代为研究β受体阻滞剂在MI患者中的有益作用而进行的试验更接近我们当前的临床实践，并具有更大的科学分量。
TIMI-IIB试验是首批研究在接受再灌注治疗（100%溶栓）的患者中使用β受体阻滞剂作用的试验之一。1,434名ST段抬高型心肌梗死（STEMI）并在症状出现<4小时内接受rt-PA治疗的患者被随机分配接受立即（静脉注射3次5 mg，随后第1天50 mg每日两次，然后100 mg每日两次）或延迟美托洛尔（第6天口服美托洛尔50 mg每日两次，随后100 mg每日两次）。研究表明，美托洛尔在溶栓治疗后早期给药是安全的，并且与第一周内心肌缺血和再梗死减少相关，但在改善出院时LVEF或降低死亡率方面并不优于晚期给药。
Van de Werf F等人在一项随机试验中，比较了阿替洛尔（5-10 mg静脉注射，随后25-50 mg口服，每日两次）治疗与一种特异性减慢心率药物（阿林尼定）以及安慰剂在292名接受溶栓治疗的MI患者中的效果。在这组人群中，三组之间在左心室功能、冠状动脉通畅性和梗死面积方面未发现显著差异。
比索洛尔首次在CIBIS-II试验中针对HF进行评估，该试验纳入了2,647名LVEF ≤ 35%的HF患者（其中50%患有缺血性HF）。比索洛尔（口服，从每日1.25 mg开始，最大至每日10 mg）在中位随访1.3年时，与安慰剂相比，显著降低了全因死亡率主要终点（11.8% vs. 17.3%）。此外，还发现心源性猝死显著减少。值得注意的是，所有亚组的获益一致，没有基于HF严重程度或病因的差异。
MERIT-HF试验纳入了3,991名LVEF ≤ 40%的HF患者（65%为缺血性病因），他们被随机分配接受美托洛尔控释/缓释剂12.5-25 mg每日一次口服（目标剂量200 mg每日一次）或安慰剂。1年时，美托洛尔在降低全因死亡率方面被证明具有优越性（7.2% vs. 11.0%），但也减少了心源性猝死和HF恶化导致的死亡。
在CAPRICORN试验中，1,959名近期MI且左心室功能不全（LVEF ≤ 40%）的患者被随机分配接受卡维地洛6.25 mg（逐渐上调至最高耐受剂量）或安慰剂，平均随访1.3年。患者同样接受ACE抑制剂治疗，除非有禁忌症。再灌注治疗（主要是溶栓，也包括直接PCI）应用于所有患者的46%。卡维地洛并未降低全因死亡率或CV住院的复合主要终点，但确实显示出全因死亡率单独以及复发性非致死性MI发生率单独的显著降低。全因死亡率的降低是在ACE抑制剂和再灌注治疗的效果之外的，这强调了尽管现代疗法带来了益处，但MI后左心室功能不全的患者仍然处于高风险之中。
COPERNICUS试验纳入了2,289名LVEF ≤ 25%的HF患者（67%为缺血性HF）。实验策略是给予卡维地洛（初始3.125 mg每日两次口服，随后上调至最大25 mg每日两次）与安慰剂比较。卡维地洛长期治疗显著降低了全因死亡率（降低35%）以及死亡或住院的复合终点（降低24%）。这种益处在近期或反复HF失代偿的患者中是一致的。
COMET试验直接进行了不同β受体阻滞剂的头对头比较。3,029名LVEF ≤ 35%的HF患者（53%为缺血性HF）被随机分配接受卡维地洛（目标剂量25 mg每日两次）或美托洛尔（目标剂量50 mg每日两次）治疗。卡维地洛长期治疗在4年时与美托洛尔相比显著降低了全因死亡率（34% vs. 40%），但未降低死亡或住院的复合终点（74% vs. 76%）。
在COMMIT试验中，45,852名MI患者（其中24%入院时伴有HF）在疑似MI症状出现后24小时内被随机分配接受立即静脉美托洛尔治疗，随后口服药物28天或安慰剂。美托洛尔策略并未降低全因死亡率（7.7% vs. 7.8%）或死亡、再梗死或心脏骤停的复合终点（9.4% vs. 9.9%）。然而，美托洛尔被证明可以降低再梗死和心室颤动的风险。观察到心源性休克风险增加，主要发生在入院后第0-1天，因此研究者建议仅在MI后血流动力学稳定后才使用β受体阻滞剂。
总的来说，来自再灌注前时代和再灌注时代的数据被汇总在一项广泛的荟萃分析中，该分析包括16项随机试验，共102,003名患者，并根据试验属于再灌注前时代或再灌注时代（>50%接受再灌注或服用阿司匹林/他汀）对试验进行了分层。β受体阻滞剂治疗在前一组中显著降低了全因死亡率，但在再灌注试验中没有。
现代再灌注时代的β受体阻滞剂：前沿证据
现代再灌注时代包括在当前采用的多种标准治疗（就PCI和药物治疗而言，双联抗血小板治疗（DAPT）、他汀和RAAS-i使用率很高）已在临床实践中可用时进行的试验。因此，即使护理水平逐渐提高，这些试验代表了当前临床实践中最有影响力的证据。
METOCARD-CNIC试验旨在随机研究β受体阻滞剂在通过PCI进行再灌注前静脉给药对梗死面积的影响，该试验纳入270名前壁STEMI患者，并将MI后5-7天磁共振测量的梗死面积作为主要终点。研究表明，PCI前早期静脉注射美托洛尔可显著减少磁共振测量的梗死面积并提高LVEF，且在STEMI后第一个24小时内没有过多不良事件。
静脉注射美托洛尔的早期给药也在EARLY-BAMI试验中进行了研究，该试验纳入了683名STEMI患者。在这组患者中，美托洛尔在减少STEMI后30天磁共振测量的梗死面积（占左心室百分比）方面并不优越（15.3 ± 11.0% vs. 14.9 ± 11.5%），并且在LVEF方面也未观察到差异。
卡维地洛在现代再灌注时代的潜在有益作用在CAPITAL试验中进行了评估，在该试验中，801名成功进行直接PCI且LVEF ≥ 40%的STEMI患者在24小时内被随机分配接受卡维地洛（最大剂量20 mg/天）或不使用β受体阻滞剂。在中位随访3.9年期间，卡维地洛组和无β受体阻滞剂组的全因死亡、MI、因HF和因急性冠脉综合征（ACS）住院的复合主要终点的累积3年发生率（6.8% vs. 7.9%）以及任何冠状动脉血运重建（20.3% vs. 17.7%）均无显著差异。两组之间1年时的LVEF也无显著差异（60.9 ± 8.4% 和 59.6 ± 8.8%）。结果在整个LVEF谱中是一致的。然而，在280名LVEF为40-55%的患者中发现了有益效果，卡维地洛在3.7年时显著降低了心源性死亡、MI和HF住院的次要复合结局风险。
继CAPITAL试验之后，人们对缺血性HF的β受体阻滞剂治疗重新产生了兴趣，并进行了四项随机试验，旨在研究其在MI后LVEF轻度降低或保留的患者中的作用，填补了以前仅限于观察性研究的主要空白。
REDUCE-AMI试验纳入了5,020名LVEF ≥ 50%的MI患者，他们在MI后7天内被随机分配接受长期β受体阻滞剂治疗（美托洛尔，62%或比索洛尔，38%）或不进行β受体阻滞剂治疗。在中位随访3.5年后，β受体阻滞剂治疗在全因死亡或新发MI的主要复合终点方面并不优于安慰剂（7.9% vs. 8.3%）。此外，β受体阻滞剂治疗与次要终点（全因死亡、CV原因死亡、MI、心房颤动住院或HF住院）的发生率较低无关。在REDU
