S100A12对钙稳态的调节在慢性肾脏疾病中驱动中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）的形成

《Inflammation Research》：Regulation of calcium homeostasis by S100A12 drives NETosis in chronic kidney disease

S100A12通过钙超载促进NETosis介导的慢性肾病炎症损伤，并作为高精度诊断标志物。

　　

摘要

背景

慢性肾脏病（CKD）的特征是持续的肾脏损伤和炎症。尽管S100A12与炎症状态相关，但其在调节中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成（NETosis）以及促进CKD中的肾脏病理学变化方面的具体作用仍不明确。本研究旨在确定关键的诊断生物标志物，并阐明S100A12在CKD中调节NETosis的机制。

方法

我们对合并的数据集（GSE37171、GSE66494和GSE15072）进行了综合生物信息学分析。使用WGCNA和三种机器学习算法（LASSO、SVM-RFE和随机森林）筛选差异表达基因（DEGs），以识别枢纽基因。通过分析免疫细胞浸润情况来评估免疫细胞的比例。临床验证使用了2024年7月至2025年1月期间收集的43名CKD患者和17名健康对照者的外周血样本。此外，使用dHL-60细胞进行了体外实验，以研究S100A12对NET形成和钙信号传导的影响。

结果

我们发现了622个在CKD中显著表达且与炎症调节相关的DEGs。确定了五个枢纽基因（MMP11、CASR、GATA1、MMP7和S100A12），由此构建了一个具有高准确性的诊断模型（AUC = 0.940）。免疫浸润分析显示，S100A12的表达与中性粒细胞浸润呈正相关。实验验证证实，与对照组相比，CKD患者的S100A12水平以及NETosis标志物（PADI4、MPO、dsDNA和MPO-DNA复合物）显著升高。在dHL-60细胞中的研究表明，S100A12的过表达通过钙过载促进NETosis，这一过程可被钙通道阻滞剂维拉帕米有效抑制。

结论

综合生物信息学和实验分析表明，S100A12是CKD中一个可靠的诊断生物标志物和NETosis的关键介质。针对S100A12介导的钙信号通路可能是减轻肾脏炎症和损伤的有前景的未来研究方向。