在啮齿动物和人类中，肾纤维化是由过度活跃的Wnt/β-连环蛋白通路通过微生物介导的色氨酸代谢驱动的AhR信号通路引起的

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Renal fibrosis is induced by hyperactive Wnt/β-catenin pathway via microbial-mediated tryptophan metabolism-driven AhR signaling in rodents and humans

肾纤维化是慢性肾病（CKD）的常见终末病理改变，本研究通过多组学分析发现肠道菌群失调（以Enterocloster aldenensis和Lactobacillus acidipiscis丰度变化为特征）及其衍生的色氨酸代谢物（MDTCs）与肾间质损伤（TID）和纤维化（TIF）显著相关，并揭示AhR-Wnt/β-catenin通路激活是关键机制。通过靶向菌群（GM）调控该通路，发现PPA（从Polyporus umbellatus中提取）可逆转菌群失调和MDTCs代谢紊乱，抑制通路激活，为CKD治疗提供新策略。

　　

摘要

肾纤维化是进行性慢性肾病（CKD）中常见的病理终点。临床证据表明，肾功能下降与肾小管间质纤维化（TIF）的关联更为密切，而非与肾小球损伤相关。多组学技术的最新进展为揭示未被识别的疾病分子机制提供了强大的工具。通过宏基因组学和代谢组学分析，分别对粪便微生物群和血清代谢物进行了研究，以识别与肾小管间质损伤（TID）相关的细菌种类和代谢物。同时也在健康对照组和肾小管间质性肾病（TIN）患者中检测了这些代谢物。在单侧输尿管阻塞（UUO）大鼠的阻塞肾脏以及接受AhR shRNA处理的UUO小鼠中，评估了芳烃受体（AhR）和Wnt/β-连环蛋白信号通路相关基因和蛋白的表达情况；此外还在未经处理或接受AhR shRNA处理的1-羟基芘（HP）刺激的HK-2细胞中进行了相关研究。UUO在大鼠中引发了进行性的TID和TIF。肠道微生物群组成的改变，尤其是Enterocloster aldenensis（E. aldenensis）和Lactobacillus acidipiscis（L. acidipiscis）的变化，与TID具有很强的相关性。与此同时，微生物衍生的色氨酸代谢物（MDTCs），包括色胺、吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-乳酸（ILA）、吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-丙烯酸、吲哚-3-醛（IAld）和吲哚酚硫酸盐，也与TID的严重程度密切相关。线性回归分析显示：E. aldenensis与IAA、ILA和IPA之间，以及L. acidipiscis与IAld之间的相关系数超过0.80，表明它们与进行性TIF之间存在密切关系。类似地，这些MDTCs的变化也在TIN患者中得到验证，并且能够将TIN患者与健康对照组区分开来。某些MDTCs与TIN患者的估算肾小球滤过率表现出强烈的相关性，同时具有较高的曲线下面积、敏感性和特异性。这些微生物和代谢变化伴随着AhR–Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活。相比之下，AhR shRNA处理抑制了AhR及其下游靶基因（包括细胞色素P450家族1亚家族A成员1CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1和cyclooxygenase-2的mRNA表达，同时抑制了AhR在细胞核中的定位，减缓了Wnt1、β-连环蛋白和Twist的蛋白表达，增加了E. aldenensis和L. acidipiscis的丰度，并逆转了UUO小鼠中的MDTC失调。基于生物活性的分离和鉴定发现，来自Polyporus umbellatus的多孔菌酮A（PPA）增加了UUO大鼠中E. aldenensis和L. acidipiscis的丰度，并使失调的MDTCs恢复正常。PPA处理抑制了肾内的AhR信号传导和Wnt1/β-连环蛋白通路。在HP诱导的HK-2细胞中观察到了类似的效果；然而，AhR敲低部分减弱了这些抑制作用。综上所述，本研究首次证明了致病菌的富集和益生菌介导的MDTCs失调与UUO大鼠模型中AhR–Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活密切相关。针对这些微生物可能代表了一种治疗CKD和肾纤维化的有前景的策略。