《Scientific Reports》：Construction of a diagnostic model for preeclampsia based on differentially expressed lactylation-related genes and the immune infiltration analysis
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先兆子痫(PE)是严重威胁母婴健康的妊娠并发症。本研究旨在探索乳酸化修饰(Lactylation)在PE发病机制中的作用。研究人员通过生物信息学分析，筛选出EAF1和PFKP两个关键乳酸化相关差异表达基因(LRDEGs)，它们与糖酵解/糖异生通路显著相关，并构建了高精度的诊断模型。该研究为PE提供了新的潜在诊断生物标志物和机制见解，具有重要临床意义。
在迎接新生命诞生的喜悦旅程中，先兆子痫（Preeclampsia, PE）如同一片挥之不去的阴云，严重威胁着母亲和胎儿的健康。这种复杂的妊娠并发症以高血压和器官功能障碍为特征，是全球范围内导致孕产妇和围产期死亡与发病的主要原因之一。尽管临床工作者对其高度重视，但先兆子痫的确切发病机制至今仍未完全阐明，这直接制约了有效的早期预测、诊断和干预策略的发展。传统的诊断主要依赖于血压和尿蛋白的监测，但往往在临床症状出现后才得以确诊，错失了早期干预的宝贵时机。因此，深入探索其分子层面的发病机制，寻找可靠、早期的生物标志物，已成为当前产科研究领域亟待攻克的重大课题。
近年来，表观遗传学和蛋白质翻译后修饰的研究为理解复杂疾病提供了新视角。其中，乳酸化（Lactylation）作为一种新近被发现的翻译后修饰，在多种生理和病理过程中扮演着关键角色。它是指乳酰基团在酶催化下共价连接到蛋白质的赖氨酸残基上，从而动态调节蛋白质的功能和活性。鉴于先兆子痫胎盘组织中常存在缺氧和代谢重编程现象，而乳酸正是糖酵解（Glycolysis）的关键产物，研究人员敏锐地提出假设：乳酸化修饰是否在先兆子痫的发生发展中起到了“分子开关”的作用？为了回答这个问题，一项旨在探索乳酸化修饰在先兆子?研究中应运而生。
研究人员综合利用了生物信息学、机器学习和实验验证等多种技术手段。他们首先从公共基因表达数据库获取了先兆子痫患者与健康对照的胎盘组织基因表达谱数据，作为研究的队列基础。通过差异表达分析筛选出与疾病相关的候选基因。紧接着，他们整合了已知的乳酸化相关基因，从中精确定位出在PE中发生差异表达的乳酸化相关基因。为了评估这些基因的诊断潜力，研究团队构建了基于逻辑回归的预测模型，并在独立的数据集上进行了验证。此外，他们还运用了CIBERSORT算法对组织样本进行免疫细胞浸润分析，以揭示PE免疫微环境的改变；利用非负矩阵分解对患者进行分子分型；并借助单细胞RNA测序数据，在单细胞分辨率下探究关键基因的表达模式。最后，通过实验方法检测了关键基因在临床胎盘组织样本中的实际表达情况，为生物信息学发现提供了实证支持。
结果
差异表达基因与乳酸化相关基因的鉴定
通过对先兆子痫组和对照组的基因表达数据进行系统分析，研究人员共鉴定出99个差异表达基因。通过与该领域已知的乳酸化相关基因集进行交叉比对，成功筛选出两个关键的乳酸化相关差异表达基因：EAF1和 PFKP。分析显示，这两个基因在先兆子痫患者的胎盘组织中均呈现显著上调表达。
通路富集分析揭示潜在生物学机制
为了探究EAF1和PFKP可能参与的生物学过程，研究人员进行了通路富集分析。结果发现，这两个基因显著富集于糖酵解/糖异生通路。这一发现将乳酸化修饰、细胞代谢重编程与先兆子痫的病理生理过程紧密联系了起来，提示异常的糖代谢可能是疾病的重要驱动因素之一。
诊断模型的构建与验证
基于筛选出的EAF1和PFKP，研究团队构建了一个逻辑回归诊断模型。该模型在训练集中表现出色，预测准确率达到81.7%。更重要的是，在独立的验证数据集GSE54618上，模型取得了高达91%的准确率，展现了其稳健的泛化能力和作为先兆子痫潜在诊断工具的良好前景。
免疫浸润景观与疾病异质性分析
利用CIBERSORT算法进行的免疫细胞浸润分析揭示了先兆子痫患者与健康对照之间显著的免疫微环境差异。进一步的，研究人员通过非负矩阵分解（NMF）聚类方法，将先兆子痫样本区分为两个具有不同免疫浸润特征的分子亚型，这为理解先兆子痫的疾病异质性和未来可能实施的精准分型治疗提供了线索。
单细胞分辨率下的基因表达定位
为了更精确地理解关键基因在复杂组织中的表达情况，研究整合了单细胞RNA测序数据进行分析。结果发现，EAF1和PFKP的表达具有明显的细胞类型特异性，突出了胎盘微环境内部的异质性，并提示这些基因可能通过作用于特定的细胞群体来影响疾病进程。
实验验证
最终，对临床收集的胎盘组织样本进行实验检测，结果证实了生物信息学分析的发现：与对照组相比，先兆子痫患者胎盘组织中EAF1和PFKP的基因表达水平确实显著升高，为整个研究提供了来自真实世界数据的坚实佐证。
结论与讨论
本研究通过多组学整合分析，系统性地探索了乳酸化修饰在先兆子痫中的作用。研究发现EAF1和PFKP是两个在先兆子痫中显著上调的乳酸化相关基因，并且它们与糖酵解/糖异生通路密切相关。基于这两个基因构建的诊断模型展现出高准确性，表明它们有望成为新型的、无创或微创的诊断生物标志物。此外，研究揭示了先兆子痫中存在不同的免疫浸润亚型，并利用单细胞测序技术将关键基因的表达定位到特定的细胞类型，深化了对疾病发生细胞基础的认识。
这项发表于《Scientific Reports》的研究具有多重重要意义。首先，它在国际上首次将乳酸化修饰与先兆子痫的发病机制联系起来，为理解这一复杂疾病开辟了全新的视角。其次，研究所鉴定的EAF1和PFKP以及所构建的诊断模型，为临床早期识别高危孕妇提供了潜在的分子工具，有望推动先兆子痫的诊疗从症状驱动转向分子预警。最后，对疾病异质性和细胞来源的探索，为未来开发针对特定亚型或特定细胞通路的靶向疗法奠定了理论基础。总而言之，该研究不仅增进了对先兆子痫生物学本质的理解，也为其临床管理策略的革新提供了重要的科学依据。
