《Scientific Reports》：Targeting STAT3 pathway attenuates macrophages inflammation and cardiovascular injury in a model of Kawasaki disease
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川崎病(KD)心血管损伤的机制尚需阐明。研究人员围绕STAT3通路在KD中的作用开展研究，发现抑制巨噬细胞中的STAT3信号可减轻炎症反应并缓解内皮细胞损伤和心脏血管病变。该研究提示靶向STAT3是治疗KD的潜在新策略。
在儿科心脏病的谱系中，川崎病(Kawasaki disease, KD)始终是一个引人关注又充满挑战的领域。这种急性血管炎综合征是导致儿童获得性心脏病的主要原因，其最严重的并发症——冠状动脉瘤，可能带来远期的心血管风险。尽管静脉注射免疫球蛋白联合阿司匹林已成为标准疗法，但仍有部分患儿对治疗无反应，发展成冠状动脉病变。这背后一个核心的科学谜题是：驱动KD心血管损伤的具体细胞与分子机制究竟是什么？近年来，免疫细胞，特别是巨噬细胞介导的炎症反应，被认为是KD血管损伤的关键推手。而在众多调控炎症的细胞内信号通路中，信号转导与转录激活因子3 (Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) 通路在多种心血管疾病中被证实扮演了重要角色。然而，这条通路在KD的发生与发展中究竟有何具体贡献，此前并未得到充分阐明。正是为了破解这一谜题，一项发表在《Scientific Reports》上的研究应运而生，旨在深入探究STAT3通路在KD相关巨噬细胞炎症及心血管损伤中的作用。
为了回答上述问题，研究人员综合运用了体外与体内实验策略。关键技术方法包括：利用乳酸杆菌细胞壁提取物(Lactobacillus casei cell wall extract, LCWE)构建KD血管炎小鼠模型；使用AG490进行STAT3的药理学抑制；通过蛋白质印迹法(Western blot)检测STAT3的磷酸化水平；采用酶联免疫吸附测定(ELISA)和实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)评估炎症因子表达；通过条件培养基共培养体系评估巨噬细胞对内皮细胞的影响；以及对心脏组织进行组织病理学分析。
STAT3在LCWE刺激的巨噬细胞中被激活且其阻断抑制炎症反应
研究人员首先在体外探究了STAT3在巨噬细胞炎症中的作用。他们用LCWE刺激小鼠巨噬细胞系RAW264.7，发现STAT3的磷酸化(p-STAT3)水平显著上调，表明STAT3通路被激活。当使用特异性抑制剂AG490阻断STAT3后，LCWE所诱导的炎症因子，如肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)、白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6) 和一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase 2, NOS2)的表达均受到显著抑制。这一抑制效应不仅存在于RAW264.7细胞系，也在小鼠原代腹腔巨噬细胞中得到验证，说明STAT3的激活对巨噬细胞的炎症反应至关重要。
抑制巨噬细胞STAT3信号通路减轻内皮细胞损伤
KD的心血管损伤核心之一是冠状动脉内皮细胞的损害。为了探究活化的巨噬细胞是否通过STAT3通路介导了这种损伤，研究人员收集了经LCWE处理（伴或不伴AG490抑制）的RAW264.7细胞的条件培养基，用以培养小鼠冠状动脉内皮细胞。结果发现，来自LCWE刺激巨噬细胞的条件培养基会导致内皮细胞活力下降和损伤标志物表达升高，而来自STAT3被抑制的巨噬细胞的条件培养基，则能显著减轻这种内皮细胞损伤。这表明，巨噬细胞通过依赖STAT3的通路，释放某些因子，从而对血管内皮造成损害。
体内抑制STAT3缓解心脏炎症和血管损伤
最后，研究在LCWE诱导的KD小鼠模型中验证了STAT3的体内作用。与体外发现一致，注射LCWE的小鼠心脏组织中p-STAT3的蛋白水平明显升高。对小鼠进行AG490治疗，以药理学方式抑制STAT3活性后，心脏组织的炎症细胞浸润得到明显缓解，血管病变程度也显著减轻。体内实验直接证实，抑制STAT3通路能够改善KD模型中的心脏炎症和血管损伤。
该研究的结论与讨论部分清晰地归纳了其核心发现与意义。研究表明，在LCWE诱导的KD模型中，STAT3信号通路在巨噬细胞中被激活，并推动了炎症反应。通过药理学手段（AG490）或遗传学手段抑制该通路，能够在体外有效遏制巨噬细胞的炎症爆发，并减轻由其介导的冠状动脉内皮细胞损伤。更重要的是，在体实验证明，抑制STAT3可以显著缓解KD小鼠模型的心脏炎症和血管病理改变。这些结果共同揭示，STAT3通路是连接KD免疫异常与心血管损伤的一个关键环节。巨噬细胞中过度活跃的STAT3信号，如同一个“炎症放大器”，加剧了局部血管的炎症与破坏。因此，靶向STAT3通路为干预KD的疾病进程提供了一个新的、有潜力的治疗策略。这项研究不仅深化了对KD发病机制的理解，将STAT3推至舞台中央，也为开发针对难治性KD或预防冠状动脉后遗症的新型疗法奠定了重要的 preclinical（临床前）基础。未来，针对STAT3的特异性抑制剂或调节剂，或许能成为现有标准治疗方案之外的一个有力补充。
