《Scientific Reports》：Pomiferin protects against sepsis-associated acute liver and kidney injury via inhibition of NF-κB activation, oxidative stress, and cytochrome-c
编辑推荐：
本研究旨在探讨如何减轻脓毒症引发的急性肝、肾损伤。研究人员聚焦于从桑橙中分离的天然产物Pomiferin，通过大鼠脓毒症模型，探究了其对NF-κB激活级联、氧化应激和细胞色素-c三个关键病理环节的调控作用。研究证实，300 mg/kg剂量的Pomiferin能有效逆转损伤标志物（如TLR4、NF-κB p65、8-OHdG、Cyt-c、Caspase-3）的异常表达，减轻组织变性、坏死及脂质过氧化，并恢复内源性抗氧化系统活性。结果表明，Pomiferin通过多靶点抑制发挥肝肾保护作用，为脓毒症并发急性器官损伤的管理提供了潜在的药物候选。
脓毒症，一种由感染引发的全身性过度炎症反应，是重症监护病房中导致患者死亡的主要原因之一。其凶险之处不仅在于难以控制的炎症“风暴”，更在于常伴随严重的多器官功能障碍，其中急性肝损伤和急性肾损伤尤为常见且处理棘手，是推高患者死亡率的关键因素。然而，目前临床上对于脓毒症引发的急性器官损伤，仍缺乏高效且副作用明确的针对性治疗药物。因此，从天然产物中探寻能够多靶点调控脓毒症关键病理环节的候选分子，成为转化医学研究的一个热点方向。
为了应对这一挑战，一项发表在《Scientific Reports》上的研究将目光投向了一种名为Pomiferin的天然黄酮类化合物，它提取自桑橙（Maclura pomifera）。研究人员旨在系统评估Pomiferin对脓毒症相关急性肝肾损伤的保护效果，并深入揭示其潜在的作用机制，特别是围绕核因子κB（Nuclear Factor kappa B, NF-κB）激活、氧化应激和细胞色素-c（Cytochrome-c, Cyt-c）释放这三个相互关联的核心病理通路。
为了回答上述科学问题，研究人员采用了经典的大鼠盲肠结扎穿刺（Cecal Ligation and Puncture, CLP）模型来诱导脓毒症。他们综合运用了生物化学分析（检测组织损伤和氧化应激标志物）、组织病理学评估（观察组织形态和坏死）、免疫组织化学和免疫荧光技术（定位和定量关键蛋白如NF-κB p65、磷酸化NF-κB p65、细胞色素-c等的表达水平），对肝脏和肾脏组织进行了多维度的系统评估。
研究结果
1. 脓毒症模型成功诱导急性肝肾损伤
通过CLP技术建立的脓毒症大鼠模型，与未处理的对照组相比，其肝、肾组织表现出显著的急性损伤。这通过生物化学指标（如抗氧化系统成分显著降低）和组织病理学观察（更高的变性、坏死和脂质过氧化水平）得到证实，表明模型能够可靠地模拟临床脓毒症相关的器官病理变化。
2. 脓毒症激活NF-κB通路并加剧氧化损伤
研究显示，脓毒症大鼠肝、肾组织中Toll样受体4（Toll-like Receptor 4, TLR4）的表达显著升高。TLR4作为重要的病原体识别受体，其激活可启动下游信号传导，导致NF-κB p65亚基的磷酸化（phospho-NF-κB p65）和核转位，即NF-κB通路的激活。同时，代表DNA氧化损伤的标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-Hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG）水平也急剧上升，表明脓毒症引发了严重的氧化应激。
3. 脓毒症促进细胞色素-c释放与凋亡启动
免疫组化与免疫荧光分析进一步揭示，脓毒症组织中细胞色素-c（Cyt-c）和凋亡执行蛋白Caspase-3的表达量均显著增加。细胞色素-c从线粒体释放到细胞质是启动内源性凋亡途径的关键事件，而Caspase-3的活化标志着凋亡程序的不可逆执行。这些结果表明，脓毒症导致的急性损伤伴随着强烈的细胞凋亡信号。
4. Pomiferin逆转脓毒症引起的病理改变
给予Pomiferin干预，特别是300 mg/kg的高剂量，展现出了显著的药理效果。它能有效降低TLR4、NF-κB p65、磷酸化NF-κB p65、8-OHdG、细胞色素-c和Caspase-3在肝、肾组织中的异常高表达。同时，Pomiferin治疗减轻了组织的变性、坏死和脂质过氧化程度，并恢复了细胞内在抗氧化系统的活性。这些改善在统计学上均具有高度显著性。
结论与讨论
本研究的核心结论是，从桑橙中分离的天然化合物Pomiferin，在脓毒症大鼠模型中，能够有效保护肝脏和肾脏免受急性损伤。其保护机制并非通过单一途径，而是协同作用于脓毒症病理网络的多个关键节点：首先，它抑制了TLR4/NF-κB信号通路的过度激活，从上游遏制了促炎因子的“风暴式”产生；其次，它减轻了氧化应激水平，减少了活性氧对细胞大分子（如DNA）的损伤；最后，它下调了细胞色素-c的释放和Caspase-3的活化，抑制了由线粒体功能障碍触发的细胞凋亡程序。
这项研究的重要意义在于，它不仅首次报道了Pomiferin在脓毒症相关急性器官损伤中的治疗潜力，而且从多靶点、多通路的角度系统阐释了其作用机制。Pomiferin通过同时干预炎症、氧化和凋亡这三个相互交织的病理过程，展现出作为一种多效性治疗候选药物的优势。这为开发用于管理脓毒症患者、特别是那些并发急性肝损伤和急性肾损伤的新型治疗策略，提供了有价值的实验依据和先导化合物。未来的研究可进一步探索其具体的分子靶点、药代动力学特性以及在更复杂临床前模型中的疗效，推动其向临床应用的转化。
