《Nature Communications》：Modified letrozole vs GnRH antagonist protocols in ovarian aging women for IVF: an open-label, multicenter, randomized controlled trial
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对于卵巢储备功能减退(DOR)或高龄女性，其体外受精(IVF)周期的控制性卵巢刺激(COS)是一大挑战。本研究通过一项多中心RCT，比较了改良来曲唑方案(mLP)与GnRH拮抗剂方案在318名DOR或40-45岁女性中的疗效。结果显示，两组在累积临床妊娠率(32.1% vs 34.0%)和累积活产率(24.5% vs 22.6%)上无显著差异。但亚组分析表明，mLP方案可显著提高DOR患者行双卵裂期新鲜胚胎移植的临床妊娠率(65.8% vs 36.4%)。该研究为优化此类人群的促排卵方案提供了新的循证依据。
辅助生殖技术(ART)的发展为无数不孕家庭带来了希望，但其中有一类特殊人群始终面临着更大的挑战——卵巢储备功能减退(DOR)的女性或年龄超过40岁的高龄女性。她们的卵巢就像一块“贫瘠的土地”，基础卵泡数量稀少，可用的卵子资源有限，使得体外受精(IVF)治疗中的关键步骤——控制性卵巢刺激(COS)变得异常棘手。传统的促排卵方案，如广泛应用的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂方案，在她们身上往往“力不从心”，获卵数少、周期取消率高，最终的临床妊娠率和活产率也难尽如人意。那么，有没有一种更适合这类女性的促排方案，能够更温和、更有效地唤醒有限的卵泡，提高IVF的成功机会呢？这正是本研究试图解答的核心问题。
为了探寻答案，研究人员设计并开展了一项开放标签、多中心、随机对照试验(RCT)。这项研究在2020年至2023年间，招募了318名符合特定标准的女性参与者。入组标准包括：被诊断为卵巢储备功能减退（定义为窦卵泡计数(AFC)<5或抗苗勒管激素(AMH)水平在0.1-1.1 ng/mL之间），或年龄在40至45岁之间。这些参与者被随机分配接受两种不同的促排卵方案：一种是改良来曲唑方案(mLP)，共159人；另一种是标准的GnRH拮抗剂方案，也是159人。研究的主要观察指标是累积临床妊娠率和累积活产率，分别采用了全分析集和符合方案集进行分析。次要观察指标则包括活产率、临床妊娠率和妊娠丢失率等，采用了符合方案集进行分析。这项研究旨在头对头地比较这两种方案在卵巢功能减退女性这一困难人群中的真实疗效。
研究使用的主要关键技术方法包括：
本研究是一项多中心、开放标签、随机对照试验，遵循严格的临床试验规范。研究纳入了318名符合卵巢储备功能减退或高龄（40-45岁）诊断标准的女性参与者。核心干预是对比改良来曲唑方案与标准GnRH拮抗剂方案在控制性卵巢刺激中的应用效果。研究的主要结局指标（累积临床妊娠率和累积活产率）采用全分析集和符合方案集进行意向性治疗分析。数据分析采用了相对风险比(RR)和95%置信区间(CI)来评估两组间的差异。
研究结果
主要结局指标比较
在全分析集的分析中，改良来曲唑方案(mLP)组与GnRH拮抗剂组在累积临床妊娠率（32.1% 对比 34.0%；相对危险度(RR) 0.94， 95% 置信区间(CI): 0.69-1.29）和累积活产率（24.5% 对比 22.6%；RR 1.08， 95% CI: 0.73-1.61）方面均未显示出统计学上的显著差异。这意味着，从整个治疗周期的最终结局来看，两种方案达到的成功率是相似的。在符合方案集的分析中，两组的累积临床妊娠率同样可比（33.3% 对比 36.0%；RR 0.93， 95% CI: 0.68-1.27）。
在卵巢储备功能减退亚组中的发现
尽管主要结局相似，但深入分析揭示了mLP方案在一个特定亚组中的潜在优势。在那些被诊断为卵巢储备功能减退(DOR)、并且接受了双卵裂期新鲜胚胎移植的患者中，mLP方案带来了显著更高的临床妊娠率（65.8% 对比 36.4%；RR 1.81， 95% CI: 1.15-2.85）。这一结果表明，对于卵巢功能本身较差的患者，在新鲜胚胎移植周期中，采用mLP方案可能更有利于胚胎着床和早期发育。
新鲜胚胎移植周期的其他结局
进一步分析新鲜胚胎移植周期的数据发现，mLP组的活产率有高于拮抗剂组的趋势，但未达到统计学显著水平（34.0% 对比 22.2%；RR 1.53， 95% CI: 0.96-2.43）。同时，mLP组也表现出生化妊娠丢失率降低的趋势（22.0% 对比 34.3%；RR 0.59， 95% CI: 0.29-1.21）和流产率降低的趋势（20.0% 对比 26.7%；RR 0.75， 95% CI: 0.32-1.77），尽管这些差异在统计学上也不显著。
研究结论与讨论
本项随机对照试验得出结论，对于卵巢储备功能减退或高龄女性，改良来曲唑方案(mLP)与标准的GnRH拮抗剂方案在累积临床妊娠率和累积活产率这些主要结局指标上效果相当。这提示，在整体治疗策略上，两种方案可作为并行选择。然而，研究的亮点在于发现了重要的亚组效应：对于明确诊断为卵巢储备功能减退(DOR)的患者，若进行双卵裂期新鲜胚胎移植，采用mLP方案能显著提高其临床妊娠率，增幅超过80%。这表明mLP方案可能通过其独特的作用机制（如来曲唑的芳香化酶抑制作用影响内膜容受性或卵母细胞质量），特别有益于卵巢功能低下女性在新鲜周期中的胚胎着床。
这一发现具有重要的临床意义。它意味着对于卵巢功能减退这一治疗难度最大的IVF人群，临床医生可以有一个新的、可能更优的促排卵方案选择，尤其当计划进行新鲜胚胎移植时。mLP方案提供了一种“个性化”治疗的可能路径，即根据患者的卵巢储备状态和移植策略来优化方案选择。尽管研究在活产率等硬终点上未显示显著差异，但临床妊娠率的显著提升是向最终成功迈进的关键一步。该研究为生殖医学领域优化困难患者的治疗方案提供了高级别的循证医学证据，未来值得在更大样本的研究中验证其对活产率等终极指标的改善作用，并深入探讨其发挥优势的生物学机制。
