Molecular Cancer丨王陈继团队揭示FBXW7基因突变重塑子宫内膜癌葡萄糖代谢的新机制

　　

子宫内膜癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在全球范围内呈持续上升趋势。在子宫内膜癌的发生发展过程中，癌细胞会经历显著的代谢重编程，以满足其不受限制的快速增殖所带来的巨大能量与生物大分子需求。这一代谢重塑过程通常由抑癌基因和致癌基因的突变所驱动。FBXW7作为一种经典的肿瘤抑制基因，在子宫内膜癌等多种癌症中经常发生功能丧失性突变。然而，尽管 FBXW7突变在肿瘤发生发展中的关键作用已获广泛公认，但其是否存在可供临床干预的代谢脆弱性，及其背后的具体分子机制仍待进一步阐明。

近日，复旦大学生命科学学院王陈继团队与同济大学附属上海市附属第一妇婴保健院高昆团队合作，在Molecular Cancer在线发表了题为 “FBXW7 mutations reprogram glucose metabolism by activating the ETV6-GLUT1 axis” 的研究文章。该研究首次鉴定并揭示了一条未被充分认识的全新代谢调控通路，系统阐明了FBXW7突变在子宫内膜癌细胞中重塑葡萄糖代谢的关键分子机制。

研究团队通过转录组学、蛋白质亲合纯化质谱）（AP-MS）等多组学联合筛查与一系列生化实验证实，FBXW7的功能丧失性突变会严重破坏SCF^FBXW7 E3泛素连接酶复合体的正常底物识别与催化功能。这种复合体功能的丧失，直接阻断了转录因子ETV6依赖于泛素化途径的蛋白酶体降解过程。在正常的生理状态下，ETV6的表达受到严格调控；而在携带FBXW7突变的子宫内膜癌细胞中，泛素化降解受阻导致ETV6在癌细胞内无法被正常清除，进而发生大量且稳定的异常积累。

随后，研究人员进一步深入解析了ETV6蛋白积累所引发的下游级联放大效应。多项分子生物学实验结果显示，异常积累的ETV6能够作为转录激活因子，显著增强对葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的转录激活作用，不仅大幅提升了GLUT1在mRNA和蛋白水平的整体表达量，还极大促进了其向细胞质膜的靶向定位。细胞膜上高丰度GLUT1的聚集，赋予了子宫内膜癌细胞更高的葡萄糖摄取能力，这为癌细胞内的有氧糖酵解和线粒体氧化磷酸化双重代谢途径提供了碳源底物，从而全方位加速了癌细胞在体外的恶性增殖和在体内的肿瘤成瘤速度。最后，体外细胞实验与动物模型结果均表明，通过药理学手段靶向抑制GLUT1的转运活性，可以有效阻断葡萄糖的过度摄取，进而部分甚至显著逆转由ETV6过表达所赋予的癌细胞增殖与生存优势。
这发现不仅确立了“FBXW7-ETV6-GLUT1”调控轴作为子宫内膜癌代谢适应和肿瘤进展的关键驱动因素，也提示了GLUT1在这一致癌通路中的“治疗脆弱性”（Therapeutic vulnerability）。该成果为未来针对携带FBXW7突变的子宫内膜癌患者开发精准代谢靶向干预新策略提供了的候选靶点与科学依据（图一）。

图1 FBXW7-ETV6-GLUT1调控轴促进子宫内膜癌细胞代谢重编程模型图

复旦大学生命科学学院硕士生费思琦与博士生徐夏韵为该研究论文的共同第一作者。王陈继、高昆为该论文的通讯作者。   

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-026-02605-w