胺碘酮会扰乱斑马鱼胚胎中的甲状腺激素平衡，从而影响肌生成过程和运动功能

《Journal of Muscle Research and Cell Motility》：Amiodarone disrupts thyroid hormone homeostasis and impairs myogenic progression and locomotor function in zebrafish embryos

甲状腺激素失衡导致斑马鱼胚胎肌肉发育异常和运动能力下降，阿米碘aron干扰TH代谢引发颅面缺陷、脊柱弯曲及神经肌肉功能障碍，分子层面Notch通路和肌生成相关基因（her6/9/12、sox9、pcna）表达下调，伴随凋亡相关基因（tp53、casp3）激活。

　　

摘要

甲状腺激素（THs）是调控脊椎动物胚胎发育的关键因素，它们控制细胞增殖、细胞谱系分化以及组织成熟，包括骨骼肌的形成。因此，在早期发育过程中破坏甲状腺激素的稳态可能会对肌肉生成和运动功能产生深远的影响。在这项研究中，我们探讨了已知会干扰甲状腺激素代谢的药物胺碘酮（amiodarone）对斑马鱼（Danio rerio）胚胎肌肉发育和运动能力的影响。剂量范围分析确定0.01 mM的胺碘酮是一种适合进行机制研究的亚致死浓度，而液相色谱-质谱（LC-MS）分析证实了该化合物在胚胎中的吸收。胺碘酮暴露导致了一系列明显的发育异常，包括48小时胚胎期出现的颅面缺陷、72小时胚胎期出现的轴向弯曲和尾部畸形，同时伴随着孵化成功率显著降低和心率减慢。与神经肌肉功能受损一致，经过处理的幼鱼对触觉刺激的逃避反应明显减弱，游泳距离和速度也有所下降。激素水平检测显示三碘甲状腺原氨酸（T3）水平显著降低，而甲状腺素（T4）水平略有升高，这表明甲状腺激素的稳态受到了破坏。在分子层面，胺碘酮改变了Notch相关调节因子以及关键肌肉生成基因和细胞周期基因的表达，包括her6、her9、her12、hey2、sox9和pcna的表达下调，同时hey1、heyl、tp53和casp3的表达上调。这些转录变化得到了MYOD和PCNA蛋白水平下降以及CASPASE-3切割产物增加的支持，表明肌肉生成过程受阻、细胞增殖减少以及凋亡增加。总体而言，这些发现表明胺碘酮对甲状腺激素稳态的破坏会损害斑马鱼胚胎期的肌肉发育和运动功能，突显了内分泌调节在早期肌肉生成过程中的核心作用。

图形摘要