综述：下一代心肌纤维化分子成像

《The International Journal of Cardiovascular Imaging》：Next-generation molecular imaging of cardiac fibrosis

这篇综述挑战了心肌纤维化的传统静态解剖学观念，将其重构为成纤维细胞状态转换驱动、多细胞回路塑造的主动过程。作者提出，利用单细胞与空间组学见解定义纤维化表型连续谱和“基质表型”（matreotypes），并通过分子成像（如靶向FAP、LOX、BET蛋白的示踪剂）在体绘制关键病理机制，可实现动态表型分析和风险分层，最终整合影像、组学与计算建模，推动精准心血管诊疗。

　　

心脏纤维化是几乎所有形式心血管疾病的共同病理生理学终点。传统上，临床将其视为一种静态的解剖结构改变，但最新观点认为，这是一个由成纤维细胞状态转换驱动、受多细胞回路调控、并内嵌于细胞外基质时空重塑网络中的主动动态过程。本文旨在探讨下一代分子成像技术如何超越单纯评估纤维负荷，深入探究疾病背后的病理生物学机制，从而彻底改变我们对心肌纤维化的理解和临床管理。

心肌纤维化的细胞与分子图谱

心肌纤维化的发生并非源于单一的细胞命运，而是由局部心肌信号塑造的、多种成纤维细胞表型构成的镶嵌体。在急性心肌梗死等损伤后，成纤维细胞可响应生物力学应力、炎症、代谢改变等因素，分化为静息、活化、炎症性或衰老等不同状态。其中，活化的成纤维细胞是纤维生成的关键效应细胞，其活化部分由转化生长因子-β（TGF-β）信号通路介导，导致SMAD转录因子入核，驱动胶原蛋白等细胞外基质成分的沉积。

单细胞RNA测序和空间转录组学研究已经定义了具有不同转录谱和空间生态位的多种成纤维细胞亚群。例如，表达骨膜蛋白（Postn）、成纤维细胞激活蛋白（FAP）的活化成纤维细胞在急性损伤部位占主导，而分泌型卷曲相关蛋白2（Sfrp2）阳性的成纤维细胞则与纤维化消退相关。同时，髓系细胞、内皮细胞和心肌细胞与成纤维细胞进行双向信号交流，形成多细胞纤维化回路。

细胞外基质的积累与重塑受到酶、基质细胞蛋白、生长因子和交联剂的影响，形成与基础疾病、疾病阶段和心脏受累区域相关的独特微环境。这催生了“基质表型”的概念——即反映特定疾病背景下细胞和分子状态的细胞外基质分子指纹。成像特定的基质表型，例如通过靶向基质金属蛋白酶2（MMP2）切割的IV型胶原的T肽，或靶向赖氨酰氧化酶（LOX）介导的胶原交联的示踪剂，能够实现对细胞外基质重塑的精准、特异性表型分析，从而区分不可逆和潜在可再生的纤维化。

当前的心肌纤维化成像手段

目前临床评估心肌纤维化的成像方法，如心脏磁共振的晚期钆增强，主要依赖细胞外空间扩张作为替代标志物，缺乏特异性。它们无法提供关于疾病活动性及治疗潜力的信息。相比之下，分子成像方法在特异性方面更具潜力，当与结构成像结合时，可为患者提供全面的活性纤维化及功能后果评估。

纤维化的空间分布（如心内膜下、中层或心外膜下）和时序轨迹（急性损伤、基质沉积、消退或瘢痕形成）反映了不同的病理生理机制，并影响临床结局。分子成像能够识别早期的、表型特异性的生物学活动，例如在不可逆结构变化发生前，检测成纤维细胞活化（通过FAP）、MMP活性或炎性细胞募集，从而实现动态可视化，对评估疗效尤为有用。

心肌纤维化的新型成像靶点

成像MMP2蛋白水解的IV型胶原用于早期和晚期细胞外基质重塑

在心脏疾病中，MMP2和MMP9的上调导致胶原代谢失调。MMP2介导的蛋白水解释放了IV型胶原三螺旋域内隐藏的新表位。T肽（序列TLTYTWS）能高亲和力、选择性地结合MMP2切割的IV型胶原。在心力衰竭小鼠模型中，放射性标记的T肽选择性定位于细胞外基质扩张区域，与组织学重塑和成纤维细胞浸润相关，为可视化早期、潜在可逆的纤维化提供了策略。

表观遗传与转录重编程

成纤维细胞的活化转变部分由表观遗传重编程调控。溴结构域和额外终端域（BET）家族蛋白，如溴结构域包含蛋白4（BRD4），是连接细胞外应激信号与基因表达的关键表观遗传阅读器。靶向BET蛋白的分子成像探针，如¹¹C-CW22和¹⁸F-PB006，使得在体可视化表观遗传活性、评估BRD4占有率及成纤维细胞表观遗传激活成为可能，为纤维化进展提供了更敏感、更及时的测量手段。

成像巨噬细胞：炎症调节信号

巨噬细胞在心脏纤维化中扮演核心角色，通过分泌TGF-β等因子驱动成纤维细胞分化。靶向趋化因子受体（如CCR2、CXCR4）的PET示踪剂（如[⁶⁴Cu]DOTA-ECL1i、[⁶⁸Ga]Pentixafor）可用于检测心肌梗死后的炎性巨噬细胞浸润。[⁶⁸Ga]DOTATATE可识别表达生长抑素受体2的促炎M1型巨噬细胞。此外，⁶⁴Cu-Macrin等广谱巨噬细胞成像探针以及[⁶⁸Ga]BMV101等双靶点探针（靶向巨噬细胞和基质降解相关的半胱氨酸组织蛋白酶），能够更全面地评估纤维生成活性。

成像活化的成纤维细胞

成纤维细胞激活蛋白（FAP）是一种在活化成纤维细胞上选择性表达的II型跨膜丝氨酸蛋白酶，是纤维生成活动的特异性标志物。[⁶⁸Ga]或[¹⁸F]标记的FAP抑制剂（FAPI）PET成像，如FAPI-04、FAPI-46，已在心肌梗死、心肌炎、主动脉瓣狭窄和射血分数保留性心衰（HFpEF）等疾病中证实了其价值。FAPI摄取与左心室射血分数、质量、hs-cTnI和NT-proBNP等不良重塑指标相关，并能区分早期可逆与晚期不可逆的纤维化状态。FAP也已成为治疗靶点，例如利用靶向FAP的CAR-T细胞或体内生成的CAR-T细胞来减轻心脏纤维化。

赖氨酰氧化酶与细胞外基质交联

随着纤维化成熟，LOX介导的胶原交联增强了基质的机械强度，损害心室顺应性。靶向LOX活性或交联胶原的成像剂（如¹⁸F-氟烯丙胺）正在开发中，有助于评估纤维化的慢性程度和组织可逆性。

成纤维细胞功能的代谢成像

活化的成纤维细胞表现出代谢重编程，从氧化磷酸化转向糖酵解（Warburg效应）。[¹⁸F]FDG PET可检测成纤维细胞富集区域的这种代谢转变，但特异性有待提高。靶向谷氨酰胺代谢或乳酸输出的新型示踪剂正在临床前开发中。

多重与表型驱动的成像

纤维化的复杂性要求能够同时或序贯检测多种生物学过程的多重成像策略。例如，联合短半衰期的[⁶⁸Ga]FAPI（成像早期成纤维细胞活化）与长半衰期的[¹⁸F]标记LOX靶向示踪剂（成像基质交联），可在理论上可视化不同的纤维化阶段。

可激活“智能”探针（在酶切、氧化还原变化等特定生物事件触发后产生信号）以及集成单细胞/空间组学、蛋白质组学数据驱动的靶点发现，正在推动下一代探针的设计。长轴向视野全身PET系统提高了灵敏度与分辨率，支持全身动力学建模，使得多示踪剂成像和系统性评估成为可能。

疾病表型分析与风险分层

左心室射血分数作为心衰严重程度传统指标存在局限，无法反映驱动早期疾病的分子异质性。分子成像有望实现更特异的纤维化内表型分析。例如，CXCR4靶向PET结合心脏磁共振T1 mapping，能够评估非缺血性心衰中的早期炎症和纤维化，预测心室扩张和不良重塑。通过整合靶向不同生物过程（炎症、成纤维细胞活化、表观遗传、基质交联）的分子影像信息，可以对患者进行基于分子机制的重新分类，实现动态的风险分层，并识别最可能从特定治疗（如抗炎、抗纤维化、靶向FAP的细胞疗法）中受益的人群，最终迈向真正的个性化、精准心血管医疗。