《Discover Pharmaceutical Sciences》：Wound healing efficacy of a curcumin emulgel enriched with camphor-menthol-based deep eutectic solvent (CM-NADES)
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为了克服姜黄素(curcumin)水溶性差、生物利用度低的问题，研究人员开发了一种基于卡波姆(carbopol)和新型溶剂（樟脑薄荷基天然疏水性低共熔溶剂，CM-NADES）的局部乳胶剂(emulgel)。该Cur-EMG-T-7乳胶剂在体外释放、离体皮肤渗透和体内伤口愈合实验中均显示出良好性能，20天后伤口完全闭合，疗效与市售制剂相当，为伤口局部治疗提供了一种稳定、有效、绿色的新型递送系统。
姜黄是一种根茎植物，其含有的姜黄素(curcumin)是其呈现黄色并具有多种药理活性的关键，包括抗菌、抗炎和促进伤口愈合等。然而，姜黄素的水溶性极低（7.80 μg/mL），生物利用度也差（0.051 μg/L），这严重限制了其作为药物的治疗效果。为了突破这一瓶颈，科学家们正在探索各种新型的递送系统，以增强姜黄素在体内的溶解度、稳定性和渗透性。皮肤给药是一种有前途的途径，可以直接将药物输送到伤口部位，但如何让不亲水的姜黄素有效穿透皮肤屏障并长时间在局部发挥作用，仍是一个巨大的挑战。传统的水性凝胶难以有效负载疏水性药物，而普通的乳膏或软膏又存在稳定性、油腻感或透皮吸收不佳等问题。在此背景下，一种结合了乳剂(emulsion)和凝胶(gel)优点的剂型——乳胶剂(emulgel)应运而生，它能同时提高疏水性化合物的溶解度、稳定性和皮肤渗透性。更重要的是，一种名为“低共熔溶剂”(Deep Eutectic Solvent, DES)的新型绿色溶剂为解决姜黄素的溶解性问题带来了希望。特别是基于天然成分（如樟脑和薄荷醇）构建的疏水性低共熔溶剂，不仅能有效溶解姜黄素，其自身的成分还具有皮肤促渗作用。本研究就是聚焦于此，旨在开发一种基于樟脑-薄荷醇天然疏水性低共熔溶剂(CM-NADES)的姜黄素乳胶剂，并系统评估其理化性质、稳定性、皮肤渗透性及最终的伤口愈合功效，为开发更高效、更稳定的局部姜黄素治疗产品提供新策略。本论文发表在《Discover Pharmaceutical Sciences》期刊。
研究者们采用了多项关键技术方法来评估和验证所开发的姜黄素乳胶剂。在制剂开发方面，采用了机械搅拌和pH调节技术制备乳胶剂。评价体系包括对制剂的外观、pH、黏度、离心稳定性、铺展性及姜黄素含量进行全面的物理化学表征。为了模拟药物释放和皮肤吸收，研究采用了标准的垂直Franz扩散池进行体外释放测试(IVRT)和以猪耳皮肤为模型的离体皮肤渗透研究，并使用紫外分光光度法进行药物含量分析。皮肤药代动力学则采用胶带剥离技术，定量分析药物在角质层和活性皮肤层中的滞留量。最关键的功效验证部分，是在Wistar大鼠身上进行的切除伤口模型实验，该动物模型经机构动物护理和伦理委员会批准。通过测量伤口收缩百分比和组织病理学分析（苏木精-伊红染色）来评估乳胶剂的伤口愈合效果。最后，还按照ICH指导原则进行了为期6个月的制剂稳定性研究。
结果
姜黄素理化评价研究
获取的姜黄素为黄橙色，无味，不溶于水和乙醚，但在甲醇、乙醇、二甲亚砜等有机溶剂中溶解。其最大吸收峰、熔点和傅里叶变换红外光谱峰均与标准品一致，验证了其纯度。
疏水性CM-NADES的制备
将樟脑和薄荷醇按1:1比例混合，在35–40°C下温和加热搅拌10分钟，得到澄清的CM-NADES。该溶剂体系不仅作为溶解姜黄素的绿色介质，其组分（樟脑和薄荷醇）本身也是有效的促渗剂，有望提高姜黄素的生物利用度。
姜黄素乳胶剂配方
研究人员系统筛选了卡波姆-940（0.5-1.1% w/v）和吐温-80（1-8% w/w）的浓度。研究发现，卡波姆浓度低于0.9%时无法形成稳定的半固体凝胶。而吐温-80浓度达到5%时，可形成稳定的水包油(O/W)乳液。最终确定最佳配方(Cur-EMG-T-7)包含1%卡波姆-940和5%吐温-80，并使用三乙醇胺将pH调节至5.0-5.5，与皮肤自然pH值相容。其他辅料包括5% w/w甘油（保湿剂）和苯扎氯铵（防腐剂）。
姜黄素乳胶剂配方的物理评价研究
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感官特性：Cur-EMG-T-7呈现均匀的黄色，质地均匀，无异味、无油腻感、无沙粒感。
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pH测定：配方pH值为5.25 ± 0.19至5.41 ± 0.43，与皮肤酸性环境匹配，减少了刺激风险。研究指出，姜黄素在酸性条件下（pH 2-7）呈金黄色且稳定，而在碱性条件下不稳定且会变红，因此将乳胶剂pH设定在5-5.5是合理的。
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黏度测定：乳胶剂黏度在32,560至51,537 cps之间，与卡波姆和吐温-80的浓度成正比。Cur-EMG-T-7具有适宜的黏度，利于应用和控制药物释放。
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离心测试：Cur-EMG-T-7在离心后未出现相分离，表明其具有良好的物理稳定性。
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铺展性测试：Cur-EMG-T-7的铺展性值为3.48 ± 0.038 cm，表明其易于在皮肤上涂抹。
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姜黄素含量测定：所有配方的姜黄素含量均在99-100%之间，表明制备工艺能保证药物负载的准确性和均一性。
In vitro释放测试(IVRT)
采用0.45 μm硝酸纤维素膜进行IVRT。Cur-EMG-T-7在24小时内的姜黄素释放量为22.42 ± 1.78%。研究表明，CM-NADES能有效溶解姜黄素，并在8-9分钟内即可观察到受体室液体颜色变黄，证实了其快速释放药物的潜力。与使用传统油相或表面活性剂的乳胶剂相比，CM-NADES基配方无需额外添加油脂和抗氧化剂，具有更好的稳定性和绿色特性。
In vitro释放动力学
Cur-EMG-T-7的体外释放数据与一级动力学模型拟合最佳（R2= 0.9949），表明药物释放速率与浓度相关。Higuchi模型（R2= 0.9928）和Hixson-Crowell模型（R2= 0.9940）也显示良好拟合，表明释放机制涉及扩散和基质侵蚀。Korsmeyer-Peppas模型的释放指数n > 1，提示为超病例II型转运，可能与聚合物溶胀有关。总体而言，释放是扩散和侵蚀共同作用的结果，有利于药物在伤口部位的持续释放。
Ex vivo皮肤渗透研究
使用猪耳皮肤进行24小时渗透实验。Cur-EMG-T-7中仅有3.702 ± 0.139%的姜黄素在24小时内渗透过全层皮肤。计算得到的通量、滞后时间和渗透系数分别为0.00666 mg/cm2/h、2.93 h和0.00426 cm/h。较低的渗透率表明该制剂旨在实现药物的局部作用，而非全身吸收，这对于需要局部高浓度药物的伤口治疗是有利的。
胶带剥离法的皮肤药代动力学研究
经过24小时暴露后，对猪皮肤进行分析。结果显示，64.79 ± 3.25%的姜黄素滞留在活性皮肤层（表皮和真皮），27.29 ± 2.21%滞留在角质层。这表明Cur-EMG-T-7能有效促进姜黄素在皮肤活性层的蓄积，这对于在伤口部位发挥抗炎和促愈合作用至关重要。
伤口愈合研究
在Wistar大鼠切除伤口模型中评估Cur-EMG-T-7的疗效。每天给药一次，持续20天。与未治疗组相比，Cur-EMG-T-7和市售聚维酮碘软膏从第4天起就显示出显著(p<0.05)的促伤口收缩作用。到第12天，Cur-EMG-T-7组的伤口收缩率达到64.67 ± 3.10%，与市售制剂(68.32 ± 2.98%)无显著差异。第16天，伤口闭合率分别达到88.25 ± 3.17%和90.11 ± 2.19%。至关重要的是，到第20天，Cur-EMG-T-7治疗组实现了100%的伤口完全闭合，与市售制剂效果相当，而未治疗组仅闭合55.46 ± 5.14%。统计分析证实，Cur-EMG-T-7的疗效与市售产品无统计学差异。
组织病理学研究
治疗后第20天取皮肤样本进行组织学分析。与疾病对照组相比，Cur-EMG-T-7治疗组和市售制剂治疗组显示出更成熟的肉芽组织，含有丰富且排列更好的胶原纤维，炎症细胞浸润更少，水肿更轻。治疗组伤口表面几乎完全重新上皮化，并可见毛囊再生迹象。这些结果从组织学层面证实了Cur-EMG-T-7能有效促进伤口愈合过程的多个阶段，包括肉芽组织形成、胶原沉积、炎症消退和再上皮化。
稳定性研究
将Cur-EMG-T-7在40 ± 2 °C/75 ± 5% RH条件下储存6个月。在0、3、6个月时进行评估。结果表明，在整个研究期间，制剂的感官特性、pH、黏度、离心稳定性、铺展性、姜黄素含量和体外释放曲线均未发生显著变化，证明该乳胶剂具有良好的化学和物理稳定性。
结论与讨论
本研究成功开发并全面评估了一种基于新型绿色溶剂CM-NADES的姜黄素乳胶剂(Cur-EMG-T-7)。该制剂有效解决了姜黄素水溶性差、稳定性低的核心难题。CM-NADES不仅作为出色的溶剂，其组分（樟脑和薄荷醇）还发挥了天然促渗剂的作用，协同促进了姜黄素在皮肤深层的滞留。系统的理化表征证实了该乳胶剂具有良好的外观、适宜的pH和黏度、优异的物理稳定性及高的药物含量。体外释放和离体渗透研究表明，该制剂能提供持续的药物释放，并主要将姜黄素递送至皮肤的活性层，实现了局部靶向给药的策略，最大化了局部疗效并最小化了潜在的全身副作用。
最关键的动物实验证明，Cur-EMG-T-7在促进大鼠全层皮肤切除伤口愈合方面，与市售的聚维酮碘软膏疗效相当，能在20天内实现伤口完全闭合。组织病理学分析进一步从微观层面证实，该治疗能显著改善肉芽组织质量、促进胶原沉积、减轻炎症并加速再上皮化。研究还指出，制剂本身的酸性pH环境（5-5.5）不仅有利于姜黄素的稳定，还可能对伤口愈合产生积极影响，因为酸性环境已被证实可以抑制某些蛋白酶、增强抗菌活性并改善组织氧合。
综上所述，这项研究的意义在于：第一，它将创新的绿色溶剂技术（疏水性天然低共熔溶剂）与先进的剂型设计（乳胶剂）相结合，为递送难溶性天然活性成分（如姜黄素）提供了一种高效、稳定、环保的新策略。第二，研究证实了该策略不仅能改善药物的理化性质和递送效率，更能转化为确切的体内治疗效果，为姜黄素局部制剂的开发和临床应用提供了坚实的实验依据。第三，该制剂制备工艺相对简单，成分成本较低且易得，具有良好的转化前景。因此，Cur-EMG-T-7乳胶剂有望成为一种治疗切割伤、烧伤、手术伤口等多种皮肤损伤的潜在替代性局部外用药物。
