《Drug Delivery and Translational Research》：Formulation considerations in enhancing olfactory mucosal deposition for nose-to-brain drug delivery
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本文系统综述了经鼻-脑 (N2B) 药物递送策略，重点关注靶向嗅黏膜 (OE) 的挑战与机遇。全文深入剖析了鼻部解剖与生理屏障，归纳了包括纳米载体、粘膜黏附/穿透系统在内的多种制剂策略，并探讨了其克服血脑屏障 (BBB)、实现中枢神经系统 (CNS) 靶向递送以治疗神经退行性疾病等的潜力与临床转化前景。
引言：绕过血脑屏障的捷径
中枢神经系统 (CNS) 疾病的治疗长期面临一个核心障碍：血脑屏障 (BBB)。这道高度特化的血管界面紧密调控着血液循环与CNS之间的分子交换，虽然具有关键的保护作用，却也严重限制了大多数治疗性药物（尤其是亲水性化合物和大分子如肽、蛋白质、抗体药物）进入大脑。这导致治疗CNS疾病通常需要高剂量系统给药，从而增加全身暴露和不良反应风险。为了应对这一挑战，经鼻-脑 (N2B) 药物递送作为一种有前景的非侵入性策略应运而生。它利用鼻腔与大脑的解剖邻近性，使药物能够沿着嗅觉和/或三叉神经等神经元通路直接转运至大脑，从而绕过BBB。其中，靶向嗅黏膜 (OE) 因其与大脑存在直接的结构和功能连接而显得尤为诱人。然而，由于复杂的鼻腔解剖结构、黏膜纤毛清除作用以及有限的表面积，如何将载药制剂有效地沉积并保留在嗅觉区域仍是一个重大挑战。
鼻腔的解剖与生理：机遇与挑战并存
鼻腔作为外环境与呼吸系统之间的主要界面，其结构复杂且功能多样。从功能上，鼻腔 broadly 分为呼吸区 (RE) 和嗅区 (OE)。RE占人类鼻腔表面积的近90%，覆盖着呼吸上皮，其表面有大量可动纤毛，主要负责吸入空气的加湿、过滤以及通过黏膜纤毛清除机制快速清除异物。相反，OE是一个特化的、更厚的纤毛层，主要分布于鼻腔顶部，包括嗅裂、上鼻甲等区域。OE含有嗅觉感觉神经元 (OSN)，是外部环境与大脑之间唯一的直接沟通桥梁。人类的嗅觉系统大约有600万至3000万个双极感受器细胞（数量随年龄增长而减少）。OE的面积仅占鼻腔总表面积的约3-10%（约2–12.5 cm2），且位于鼻腔上后部，这限制了药物的可及性和沉积。
此外，物种间的解剖差异为N2B药物递送系统的临床前转化带来了额外挑战。啮齿类动物的嗅觉更为发达，其OE占鼻腔表面积的比例远高于人类和灵长类动物。这些差异显著影响了气流模式、颗粒沉积和药物靶向效率，使得临床前研究结果难以直接外推至人体。
黏膜纤毛清除是另一个主要生理屏障。鼻腔黏液由杯状细胞、浆液腺等分泌，含有丰富的粘蛋白（如MUC5AC, MUC5B）。在RE，纤毛的协调摆动将黏液及其捕获的药物颗粒推向鼻咽部并被吞下，整个过程通常在10-15分钟内完成，这极大地缩短了药物与上皮的接触时间。尽管OE的OSN具有非动纤毛，理论上黏膜纤毛清除较弱，但重力引流、鲍曼腺持续分泌以及OE内散在的RE区域等因素，仍然构成了药物从OE清除的机制。
靶向嗅黏膜的原理：直达大脑的神经高速公路
为何要特别关注OE？因为它是实现真正“经鼻-脑”直接递送最关键的靶点。OE中的OSN轴突直接穿过筛板，投射到大脑的嗅球，进而与梨状皮层、下丘脑、杏仁核等更高级的脑区连接。此外，三叉神经的眼支和上颌支也支配OE区域，其末梢终止于上皮紧密连接下方，提供了另一条通向脑干、丘脑和小脑的神经通路。
因此，药物在OE沉积后，可以通过细胞内（神经内）或细胞外（神经旁）途径转运入脑。细胞内转运指药物被神经元内存，随后通过缓慢的轴突运输直达大脑，适合大分子和配体。细胞外途径则涉及药物通过上皮细胞的旁细胞或跨细胞扩散，进入固有层，再沿着神经周围的间隙或脑脊液 (CSF) 通路进入大脑，该途径速度更快，可能更适用于小分子和纳米颗粒系统。值得注意的是，神经转运是双向的，既存在顺向（向脑）转运，也存在逆向（离脑）转运，这可能影响药物在脑内的滞留和清除。
挑战重重：高效嗅黏膜递送的障碍
实现高效的OE靶向递送面临多重挑战：
- 1.
解剖限制：OE面积小、位置深，常规给药的制剂主要沉积在鼻腔前庭和RE，难以到达OE。
- 2.
生理屏障：黏膜纤毛快速清除、鼻腔黏液层、酶降解（如细胞色素P450、肽酶）以及外排转运体（如P-糖蛋白）的存在，都限制了药物的吸收和入脑。
- 3.
气流动力学：鼻腔的复杂结构形成涡流，正常呼吸时流经OE的气流有限。鼻周期（左右鼻孔轮流主导通气）也增加了沉积的变异性。
- 4.
个体差异：年龄、性别、种族、解剖变异（如鼻中隔偏曲）以及病理状态（如鼻炎、感染）都会显著影响药物的沉积和吸收，导致疗效不一致。
- 5.
剂型与装置限制：单次给药体积有限（每鼻孔约100-150 μL），常规喷雾装置产生的液滴尺寸和速度难以实现OE的精准沉积。
策略升级：如何增强嗅黏膜沉积与转运？
为了克服上述挑战，研究人员从制剂和装置两个层面提出了多种策略，主要分为非侵入性和侵入性两大类。
制剂策略：从“粘得住”到“穿得透”
黏膜黏附系统：使用壳聚糖、聚丙烯酸、透明质酸等聚合物，通过与黏液中的粘蛋白发生静电、疏水或氢键相互作用，延长制剂在鼻腔的滞留时间。
黏膜穿透系统：采用聚乙二醇 (PEG)、泊洛沙姆等“隐形”材料修饰纳米颗粒表面，减少与黏液的相互作用，使其能够穿透黏液网络，更快到达上皮细胞。
纳米载体系统：脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒等能保护药物、改善溶解度、促进上皮细胞摄取，并通过表面功能化（如连接配体）实现主动靶向。
刺激响应系统：温度敏感或pH敏感的水凝胶，可在鼻腔温度或pH下发生溶胶-凝胶转变，实现原位滞留和控释。
递送装置与辅助技术：精准投放的“快递员”
专用鼻腔装置：设计能够产生特定粒径（最适于OE沉积的粒子空气动力学直径通常在1-10 μm范围内）和喷射模式的喷雾器或吸入器，并结合特定的头部体位（如仰头），以优化OE沉积。
侵入性/物理辅助技术：
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磁导向递送：对纳米颗粒进行磁性材料修饰，在外加磁场引导下定向移动至OE。
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聚焦超声联合微泡：利用超声能量暂时性、可逆地开放上皮紧密连接，增强药物渗透。
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内窥镜辅助递送：通过可视化的精确操作，将制剂直接输送到OE区域。
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微创鼻腔储库 (MIND)：一种在动物模型中开发的、将制剂直接注射到鼻腔特定位置形成储库的技术。
总结与展望
经鼻-脑药物递送，特别是通过靶向嗅黏膜，为CNS疾病的治疗提供了一条极具吸引力的非侵入性途径。尽管面临着解剖、生理和个体差异等多重挑战，但通过巧妙的制剂设计（如纳米技术、黏膜黏附/穿透策略）和创新的递送技术（如专用装置、物理辅助方法）相结合，正在不断推动该领域向前发展。未来的研究需要更加侧重于理解人体OE的生物学特性，开发能模拟人体鼻腔环境的更优临床前模型，并解决从实验室到临床转化过程中的安全性、有效性和可重复性问题。随着对鼻腔-大脑连通性机制的深入探索和跨学科技术的融合，经鼻-脑递送有望成为治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脑肿瘤、癫痫等多种神经系统疾病的重要平台。
