《Drug Safety》：Disseminated Intravascular Coagulation Following Idarucizumab and Andexanet Alfa: Assessment of a Signal of Disproportionate Reporting From the Food and Drugs Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) Database
编辑推荐：
针对DOAC特异性逆转剂（依达拉珠单抗与Andexanet Alfa）罕见血栓栓塞性不良事件证据不足的问题，研究团队基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库（2004-2022年），开展了一项信号检测与不成比例性报告分析。研究首次识别出依达拉珠单抗与Andexanet Alfa分别与弥漫性血管内凝血（DIC）之间存在显著的不成比例报告信号（SDR），病例评估提示了因果关系可能性，为这两种紧急逆转剂在威胁生命的DIC发生中的潜在风险提供了新的、重要的上市后安全证据。
在心血管疾病患者的抗凝治疗中，直接口服抗凝药（Direct Oral Anticoagulants, DOACs）因其服用方便、无需常规监测而得到广泛应用。然而，当患者发生危及生命的出血或需紧急手术时，快速逆转其抗凝效果就成为临床上的巨大挑战。为此，两种靶向特异性逆转剂应运而生：针对达比加群（一种直接凝血酶（因子IIa）抑制剂）的依达拉珠单抗（Idarucizumab），以及针对阿哌沙班、利伐沙班等直接因子Xa抑制剂的Andexanet Alfa。它们为挽救患者生命提供了关键武器。
但硬币总有另一面。这些逆转剂自身的安全性，尤其是诱发血栓栓塞事件的风险，一直是临床关注的焦点。考虑到这两种药物上市时间不长（依达拉珠单抗2015年，Andexanet Alfa 2018年），临床使用率相对较低，且价格昂贵，目前关于其罕见、严重血栓栓塞性不良事件的证据仍不充分，难以得出确定性结论。特别是像弥漫性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC）这样罕见但极其危重、常导致死亡的并发症，在现有规模有限的临床试验和观察性研究中很可能未被充分记录。DIC是一种以全身性、失控的血管内凝血激活为特征的获得性综合征，可导致微血管血栓形成和凝血因子耗竭，进而引发多器官功能障碍和致命性出血，其背景发生率在普通人群中极低，但在重症患者（如需要逆转剂的出血患者）中风险显著升高。那么，这两种紧急逆转剂的使用，是否会增加患者发生DIC的风险？这是一个悬而未决、却关乎患者生死的重要安全问题。
为了回答这个问题，一个研究团队在《Drug Safety》杂志上发表了一项研究。他们没有进行新的临床试验，而是将目光投向了庞大的“医疗大数据”宝藏——美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库。这个数据库就像一座全球药物安全信号的“瞭望塔”，收集了来自医护人员、患者和制药公司自发提交的、关于药物使用后不良事件的数百万份报告。研究团队的目标是通过挖掘这座“数据金矿”，来检测依达拉珠单抗和Andexanet Alfa是否存在与罕见、严重且非预期的血栓栓塞事件（包括DIC）相关的潜在安全信号。
为了开展这项研究，研究人员主要应用了以下关键技术方法：首先，他们基于FAERS数据库2004年至2022年间提交的超过1150万份个例安全性报告（Individual Case Safety Reports, ICSRs），进行了不成比例性分析。这是一种类似于病例-对照研究的统计学方法，用于识别在特定药物（如依达拉珠单抗或Andexanet Alfa）使用者中报告比例显著高于数据库中其他所有药物使用者的不良事件组合（药物-事件对）。他们计算了报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）及其95%置信区间（95% CI）。其次，对于筛选出的具有统计学意义的信号（即“不成比例报告信号”， Signal of Disproportionate Reporting, SDR），研究者进一步通过个案评估进行临床验证。他们向FDA申请获取了原始详细报告，并依据WHO-UMC标准化病例因果关系评估系统，由临床和药理学专家对每个病例进行审阅，评估药物与DIC之间因果关系的可能性，同时考虑替代性病因和用药时间关系。
研究结果
3.1 不成比例报告分析
在分析的1150余万份ICSRs中，依达拉珠单抗和Andexanet Alfa分别被列为可疑药物1463例和399例。分析共得到21个依达拉珠单抗和19个Andexanet Alfa的SDR。其中，药物-事件对“依达拉珠单抗-DIC”和“Andexanet Alfa-DIC”的ROR值（及其95% CI）分别为14.5 (8.0–26.3) 和19.4 (7.2–51.9)，且报告数均超过3例，达到了SDR的标准。这两个关联在药品说明书和已有文献中均未被记载，因此被认为是“非预期的”，并且基于药物的药理特性被认为具有“生物学合理性”，因此被选中进行深入的个案评估。
3.2 个案分析
通过查询FAERS公开仪表盘和向FDA索取原始报告，研究者最终评估了11例使用依达拉珠单抗后发生的DIC和5例使用Andexanet Alfa后发生的DIC。这些病例来自北美、欧洲和亚洲的8个不同国家。患者年龄偏大（依达拉珠单抗组平均79岁，Andexanet Alfa组平均71岁），且结局严重：依达拉珠单抗组9例死亡，Andexanet Alfa组4例死亡。用药指征多为危及生命的出血（如颅内出血、胃肠道出血）。在7例依达拉珠单抗和3例Andexanet Alfa病例中，可以推断出DIC发生的时间，其中多数（依达拉珠单抗5例，Andexanet Alfa 3例）发生在给药后1天内。几乎所有病例都报告了可能解释DIC发生的替代原因，如脓毒症、菌血症、大量输血或原发疾病本身。
应用WHO-UMC系统评估后，5例在给药后1天内发生DIC的依达拉珠单抗病例和3例同样在1天内发生DIC的Andexanet Alfa病例，其因果关系被判定为“可能”。尽管存在替代解释，但基于短暂的发病时间和理论上的生物学合理性，两种逆转剂在DIC发生中起到作用的可能性无法排除。其余病例则因发病时间超过2天、时间关系不明或信息不足，被归类为“不太可能”或“有条件的/无法分类”。
结论与讨论
这项研究首次利用大规模自发报告数据库，系统性地识别并描述了一系列在依达拉珠单抗和Andexanet Alfa使用后发生的DIC病例。尽管DIC本身罕见，且使用这些逆转剂的患者通常已处于危重状态（其基础疾病本身就是DIC的高危因素），导致存在固有的“指征混杂”偏倚，但研究结果仍提示了值得警惕的关联。
研究的核心结论是：基于FAERS数据的不成比例性分析凸显了依达拉珠单抗-DIC和Andexanet Alfa-DIC之间的关联，这种关联可能因其罕见性和药物低使用率而被忽视。尽管个案评估受限于指征偏倚，但在给药后很快发生DIC的病例中，因果联系仍然是可能的。考虑到DIC是一种危及生命且常致命的病症，有必要进行进一步调查。
研究在讨论中提出了几种可能的生物学机制来解释这种关联：1) DOAC活性被突然逆转后可能存在的反跳性促凝效应；2) 对于Andexanet Alfa，其已知的抗组织因子途径抑制剂活性可能导致组织因子引发的凝血酶生成增加，产生促凝作用；3) 有体外研究提示，即使在没有达比加群的情况下，加入依达拉珠单抗也可能增加凝血酶生成，但其临床意义尚不明确。
该研究的意义在于发出了重要的风险提示。由于DIC的罕见性和这两种药物的有限使用，传统临床试验和观察性研究可能难以捕获此类信号。因此，自发报告数据在未来一段时间内，仍将是获取该关联进一步证据的主要甚至唯一来源。作者强烈建议，急诊医生及其他参与使用这些药物的医护人员，一旦观察到此类不良事件，应及时向相关药物警戒系统报告。在获得更确凿的证据之前，对于已诊断DIC或具有DIC高危因素（如脓毒症）的患者，在使用依达拉珠单抗或Andexanet Alfa后，可考虑进行密切的临床和实验室监测，以便及时发现任何凝血病的迹象。
总之，这项研究为两种关键的DOAC逆转剂的长期安全性图谱添加了重要但警示性的一笔。它展示了利用现有大数据资源进行药物警戒研究的价值，强调了对救命药物保持持续、敏锐安全监测的必要性，尤其是在它们用于最脆弱患者群体的时刻。
