《Drugs & Aging》：Investigating Potential Prescribing Cascades Resulting in Prochlorperazine Prescription: An Exploratory Analysis of Antihypertensives and NSAIDs
编辑推荐：
本研究针对老年患者用药安全中的“处方级联”（prescribing cascade）现象，即使用一种药物（丙氯拉嗪）治疗另一种药物（如NSAIDs或抗高血压药）引起的不良反应（如头晕、恶心），开展了一项基于爱尔兰社区药房数据库（2017-2020年，n=514,056）的处方序列对称性分析（PSSA）。研究证实了多种NSAIDs和抗高血压药启动后，后续丙氯拉嗪处方的风险显著增加（aSR范围1.27-1.81），存在潜在的处方级联，且关联强度存在性别和具体药物差异。该结果为识别和预防老年患者不适当多药治疗提供了新的流行病学证据，支持了最新处方级联清单的更新。
在老龄化社会背景下，如何安全、有效地管理老年患者的多种慢性病用药，是临床实践中的巨大挑战。其中一个常被忽视却又潜在危害巨大的问题，是“处方级联”（prescribing cascade）。这好比一个用药“连环套”：当某种药物的不良反应（adverse drug reaction, ADR）未被识别，反而被误认为是新出现的疾病症状，从而导致了另一种不必要的治疗药物的启动。这种情况在老年人群中尤为常见，因为他们更常经历多种药物联合使用（多药治疗，polypharmacy），且药物不良反应的症状（如头晕、恶心）常常不典型，容易与其他疾病的症状混淆。这种无意的处方级联不仅增加了患者的用药负担和药物相互作用风险，还可能引发一系列连锁的副作用，形成恶性循环。非甾体抗炎药（NSAIDs）和抗高血压药是两类在老年社区人群中广泛使用的药物，它们已知的不良反应就包括了头晕和恶心。而丙氯拉嗪（prochlorperazine）是一种常用于缓解恶心、呕吐和眩晕症状的药物。那么，临床上是否存在这样一个潜在的“用药陷阱”：许多老年患者在开始使用NSAIDs或降压药后，因出现头晕、恶心等症状，又被处方了丙氯拉嗪？这种连续处方的模式是否在统计学上存在显著关联，从而提示了潜在的处方级联风险？这正是发表在《Drugs & Aging》期刊上的一篇研究试图探索的核心问题。
为探究此问题，研究团队采用了处方序列对称性分析（prescription sequence symmetry analysis, PSSA）这一高效的自体对照研究设计。他们利用了爱尔兰健康服务执行机构初级保健报销服务（HSE-PCRS）数据库中2017年至2020年的全国社区药房处方数据，该数据库覆盖了爱尔兰超过60%的65岁及以上老年人口。研究聚焦于年龄≥65岁、在观察期内新使用（即“新发病例使用者”）特定“暴露药物”（即NSAIDs或各类抗高血压药）和“标记药物”（丙氯拉嗪）的社区居民。通过比较一个人先使用暴露药物后使用标记药物，与先使用标记药物后使用暴露药物的序列数量，计算了粗序列比（cSR），并进一步调整了处方的时间趋势，得出调整后的序列比（adjusted sequence ratio, aSR）及其95%置信区间（95% CI）。主要的观察窗口设定为365天，并辅以180天和60天的窗口进行敏感性分析，同时还进行了按性别和具体药物种类的分层分析。
研究结果
1. 整体关联信号显著
分析显示，所有被考察的NSAIDs和抗高血压药类别，与后续丙氯拉嗪处方之间均存在统计学上显著的正向关联信号。这意味着，在老年患者中，先开始使用这些药物，随后再开始使用丙氯拉嗪的序列模式，显著多于相反的序列模式。调整后的序列比（aSR）范围从利尿剂的1.27（95% CI 1.16–1.40）到泌尿科用α-肾上腺素受体阻滞剂的1.81（95% CI 1.49–2.19）。图中直观展示了各类药物组合的aSR及置信区间森林图。各药物组合的流行率（即启动暴露药物后经历该序列的患者比例）在1.04%到1.38%之间。
2. 关联强度存在性别和药物特异性差异
分层分析揭示了有趣的模式和差异。例如，在β-受体阻滞剂与丙氯拉嗪的组合中，男性患者的aSR为1.94（95% CI 1.60–2.36），而女性患者为1.45（95% CI 1.27–1.66），表明该潜在级联在男性中效应更强。相反，对于血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs），仅在女性患者中观察到了显著的正向关联。在具体药物层面，ARBs类药物整体的正向关联主要由缬沙坦驱动，而其他同类药物未见显著关联。
3. 观察窗口缩短后信号依然稳健
当将观察窗口从365天缩短至180天和60天时，大部分药物组合的正向关联信号虽然强度略有减弱，但几乎全部保持统计学显著。这表明，相关不良反应可能在药物启动后相对较短的时间内出现。值得注意的是，NSAIDs在60天窗口期的信号（aSR=1.30）与365天窗口期（aSR=1.22）相当，提示其不良反应可能较快显现。
4. 敏感性分析和对照分析支持结果可靠性
研究还进行了缩短导入期、使用阴性对照药物（左甲状腺素，预期无关联）等分析。在缩短导入期后，所有正向关联依然存在；而在阴性对照分析中，均未发现显著正向关联或出现负向关联，这增强了主要研究发现的可信度，降低了混杂偏倚的可能性。
结论与讨论
本研究得出结论，在爱尔兰社区居住的老年患者中，启动NSAIDs或抗高血压药与后续丙氯拉嗪处方之间存在显著关联，这代表了潜在的处方级联。这意味着，NSAIDs或抗高血压药引起的头晕、恶心等不良反应，可能是导致老年患者后续开始使用丙氯拉嗪的原因之一。
这项研究具有重要的临床和公共卫生意义。首先，它通过大样本真实世界数据，为近期更新的“潜在不适当处方级联”（PIPC）清单中关于抗高血压药致头晕和NSAIDs致恶心使用止吐药的治疗级联提供了支持性证据。尽管每个具体药物组合的流行率看似不高（约1%-1.4%），但在广泛使用这些基础药物的庞大老年人口中，即使小比例的级联也可能转化为相当数量患者的额外用药风险和医疗负担。丙氯拉嗪本身具有镇静、锥体外系反应、低血压和增加跌倒风险等副作用，在已有多病共存、多重用药的老年患者中使用，可能加剧其脆弱性，形成有害的循环。
其次，研究揭示了性别和具体药物品种可能作为效应修饰因子，这为更精准地识别高危人群和个体化用药监护提供了线索。例如，研究发现男性患者在β-受体阻滞剂相关的级联中风险更高，而ARBs相关的风险则主要见于女性。这些差异可能与生理、药代动力学、就医行为、症状报告倾向等多重复杂因素有关，提示在临床评估和未来研究中需要纳入性别视角。
然而，作者也谨慎地指出了研究的局限性。最关键的一点是，处方序列对称性分析揭示的是统计关联，而非因果关系。数据库缺乏处方临床指征信息，因此无法确认丙氯拉嗪究竟是为治疗前一种药物的不良反应而开，还是出于其他独立的医疗原因（例如前庭神经炎、偏头痛等）。要确认这些信号是否代表“真实”的处方级联，需要后续通过审阅患者病历或利用包含处方指征的数据进行验证。此外，研究数据主要覆盖爱尔兰享受公共医疗补助的老年人群，其社会经济和健康状况构成具有一定特殊性，结论外推需谨慎。
总之，这项研究如同一盏探照灯，照亮了老年患者常见用药路径中一个可能被忽略的风险环节。它强烈提示，在初级保健中，当老年患者出现头晕、恶心等新症状时，临床医生在鉴别诊断中必须将“药物不良反应”和潜在的“处方级联”纳入严肃考量，而不仅仅是增加新的对症治疗药物。在人口老龄化、多病共存和多重用药日益普遍的今天，识别、预防和中断此类处方级联，对于优化老年患者药物治疗、减少药物相关伤害、实现健康老龄化具有至关重要的意义。未来的研究应致力于结合临床指征数据，验证这些关联的因果性，并开发有效的临床决策支持工具，帮助医务工作者在复杂的多药治疗迷宫中，做出更安全、更明智的选择。
