《ACS Electrochemistry》：Electrochemical Intramolecular Cyclization Strategies for the Synthesis of Pharmaceutically Relevant Fused N-Heterocycles
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本综述系统探讨了（2015-2024年间）利用电化学方法构建含氮芳香稠合杂环的最新进展。电合成技术以“绿色”电力驱动反应，替代了传统需使用危险氧化剂和苛刻条件的方法。文章聚焦于“分子内环化”这一关键策略，详细阐释了其通过调控自由基或阳离子中间体实现区域和化学选择性成环的机理，并涵盖了从苯并噁唑、苯并咪唑到喹啉、咔唑等多种具有重要药理活性支架的合成案例。该领域未来将致力于解决规模化、电极稳定性及拓展结构多样性等挑战，展示了电化学作为一种可持续、多功能工具在合成复杂药物分子方面的巨大潜力。
在药物化学、农用化学品和材料科学领域，含氮的芳香稠合杂环化合物扮演着至关重要的角色。近年来，电化学方法作为一种强大的可持续合成工具日益崛起。本综述重点讨论了过去十年（特别是2015至2024年间）在避免使用危险氧化剂和极端反应条件的前提下，用于构建稠合杂环体系的电合成策略所取得的重要进展。
引言
稠合杂环化合物因其在药物、农用化学品和功能材料中的普遍存在，成为有机化学的重要组成部分。相较于依赖化学计量试剂和苛刻条件的传统合成方法，电化学方法提供了一种更可持续的替代方案。合成有机电化学正处于复兴的边缘，这些方法提高了化学反应的选择性和效率。电化学转化被认为是环境友好的，因为它们使用电力作为无痕试剂。在电化学有机合成中，施加的电势驱动反应并控制选择性。在直接电解中，选择性主要由电极电势控制，允许基于底物的氧化还原性质进行可调谐的控制。
氧化还原介体在电化学过程中具有优势，特别是在控制反应条件和提高选择性方面。在介导电解中，选择性源于介体固有的氧化还原性质和分子结构。介体能够在较低过电位下进行反应，降低能量需求并促进有效的电子转移，还能防止不希望的过度氧化并提高选择性。电化学合成的一个特点是其能够“翻转”分子的极性，通过施加电流改变反应中心的性质，使亲核位点表现出亲电性，反之亦然。
电化学氧化闭环反应涉及底物内的两个亲核官能团。在一次电子转移中，一个亲核基团被氧化成亲电自由基，另一个亲核基团进攻它。环状自由基中间体在第二次电子转移步骤中被氧化，形成环状产物。此类反应在电有机合成中尤其重要，因为π-共轭体系通常能稳定活性中间体，促进受控的键形成并最小化副反应。这些分子内过程在创建氮杂环中起着关键作用。本综述特别关注用于合成嵌入共轭π-体系中的稠合含氮杂环的分子内电化学环化策略。
苯并噁唑和苯并噻唑的电化学合成
苯并噁唑是一类重要的杂环化合物，因其强大的生物活性而被广泛纳入药物。苯并噁唑骨架也构成了许多市售药物的活性成分，例如抗生素钙离子载体、抗菌药博沙唑霉素B和抗癌药新丹参酮。苯并噻唑常用于荧光染料。
苯并噁唑和苯并噻唑的电化学合成可以通过几种不同的策略实现，包括N-芳基亚胺的碘介导环化和芳基硫脲的溴介导转化。或者，苯并噁唑可以直接通过苯胺类化合物的分子内C-H氧化获得。
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碘介导的环化：Little课题组在2013年开发了一种有效的2-芳基苯并噁唑合成方法，通过N-芳基亚胺的碘介导电化学闭环反应实现。他们的方法应用了专门设计的混合溶剂体系来缓解电极钝化和原料分解等问题。反应在包含水相Na2CO3-DCM缓冲液和有机相DCM的两相介质中进行，比例为2:1。碘化钠作为催化剂，电化学过程本身在未分割的电化学池中进行。该装置采用玻碳电极作为阳极，铁作为阴极，电流密度为8 mA/cm2，无需任何额外的支持电解质。
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高价碘介体：Francke及其同事报道了一种基于电化学生成碘(III)介体（一种“池外”过程）的苯并噁唑合成替代方法。此外，氧化还原活性的I(III)介体具有季铵部分，可作为支持电解质并促进氧化还原活性盐的分离和再利用。开发的池外方法不需要任何添加剂；苯并噁唑的氧化形成在非常温和的条件下进行，并且该方法与广泛的官能团兼容。
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通过C-H胺化合成：Yoshida及其同事在2015年开发了通过C-H胺化从嘧啶首次合成苯并噁唑和苯并噻唑的方法。2-嘧啶氧基苯和2-嘧啶硫代苯的电解产生相应的嘧啶盐，随后被哌啶裂解，分别得到2-氨基苯并噁唑或2-氨基苯并噻唑衍生物。
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溴介导的合成：Mollabagher课题组在2022年使用NaBr作为介体合成了2-氨基苯并噻唑。他们采用未分割池，配备石墨阳极和铁阴极，对芳基硫脲施加400 mA的恒定电流进行电化学转化。反应在异丙醇中进行，NaBr既作为催化剂又作为电解质。
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通过分子内C-H氧化直接合成：Waldvogel课题组在2017年通过苯胺类化合物的分子内C-H氧化合成了苯并噁唑。开发了两种不同的方法。值得注意的是，两种方法都使用六氟异丙醇作为溶剂，这是反应效力的关键组成部分。第一种是恒电流电解，使用网状玻碳阳极和铂阴极。第二种也是恒电流电解，但使用烧杯型池，具有平坦的等静压石墨阳极和铂板阴极。
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TEMPO催化的C-H硫化：Xu及其同事在2017年开发了一种通过分子内C-H硫化合成苯并噻唑和噻唑并吡啶的方法，由2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基催化。反应在未分割池中进行，使用四丁基四氟硼酸盐电解质，TEMPO作为介体，在混合溶剂体系中恒电流电解。该反应在惰性气氛下进行，但可以在空气下进行，产率降低。
苯并异噁唑的电化学制备方法
苯并异噁唑是具有显著吸引力的含氮和氧的杂环化合物，在药物化学中具有重要意义。它们的结构母核出现在几种临床上重要的药物中，包括非典型抗精神病药利培酮和帕潘立酮，以及抗癫痫药唑尼沙胺。
苯并异噁唑可以通过2-硝基苯甲醛或2-硝基酰基苯的直接电解合成，利用电化学活化促进闭环。或者，2-硝基苯乙炔的硒催化环化为这些杂环提供了在更温和条件下的有效途径。
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Waldvogel的还原环化：Waldvogel课题组在2019年开发了第一个使用未分割池合成苯并异噁唑的电合成方法。他们在未分割池中对2-硝基苯甲醛进行了恒电流电解，使用玻碳阳极、掺硼金刚石阴极，电解质为四丁基四氟硼酸盐，溶剂为六氟异丙醇和水的混合物。该反应对给电子和吸电子基团都能顺利进行，这是一个新颖之处，因为之前的电化学努力并未拓宽带有吸电子基团的苯并异噁唑的范围。大多数N-杂环的电合成方法涉及氧化反应；因此，阳极作为工作电极。在这种方式下，该反应是独特的，因为它涉及还原，利用掺硼金刚石阴极作为工作电极。
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从2-硝基酰基苯合成：2024年，Waldvogel课题组发表了一种可持续、通用且可扩展的电化学方案，用于从2-硝基酰基苯直接获得2,1-苯并异噁唑，进行还原环化。他们应用恒电流电解，在未分割池中进行，硫酸既作为电解质又作为质子给体，在甲醇/水/丙酮中催化环缩合。这项工作使用了廉价且易于重复使用的碳基电极，并采用环境友好的反应条件，代表了向可持续合成迈出的重要一步。该方法的广泛底物范围，加上其易于放大，强调了其获取用于药物化学及相关研究的2,1-苯并异噁唑结构单元的实用相关性。
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硒催化的环化：Pan及其同事在2021年使用二苯基二硒醚作为催化剂，从邻硝基苯乙炔合成了苯并异噁唑。他们进行了恒电位电解，在未分割池中进行，但用恒电流电解获得了稍低的产率。铂作为阳极，石墨棒作为阴极，催化剂是二苯基二硒醚。他们使用乙腈作为溶剂，四乙基六氟磷酸盐作为电解质。
苯并咪唑和吡啶并咪唑的电化学合成
苯并咪唑是多功能的杂环化合物，由于其广泛的生物活性，在药物化学中发挥着关键作用。它们作为许多临床重要药物的基本支架。例如，苯并咪唑衍生的质子泵抑制剂奥美拉唑彻底改变了胃酸相关疾病的治疗，至今仍是基石疗法。另一种众所周知的苯并咪唑阿苯达唑在全球范围内用于对抗寄生虫感染。实验性非核苷类逆转录酶抑制剂enviradine突出了该类的抗病毒潜力。
苯并咪唑可以通过亚胺的分子内C-H胺化直接电解合成，该策略也可用于吡啶并咪唑的形成。此外，1,2-二取代的苯并咪唑可以通过苄基烷基胺的电解获得。
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通过分子内C-H胺化合成：Xu及其同事在2017年通过分子内C-H胺化合成了苯并咪唑。他们在未分割池中使用恒电流电解，使用网状玻碳阳极和铂阴极，在回流甲醇中反应。增加电流会降低产率，表明相对较低的电流密度对于优化反应很重要。四乙基六氟磷酸盐作为电解质。虽然该反应在氩气气氛下进行，但也可以在空气下进行，产率仅略有下降。各种极性官能团，包括醇、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺和Boc保护的胺或氨基酯基团，都被发现具有良好的耐受性。
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1,2-二取代苯并咪唑的直接电合成：2023年发表了一种1,2-二取代苯并咪唑的直接电合成方法。反应在未分割池中使用恒电流进行，四丁基六氟磷酸盐作为电解质，在DMAc/HFIP中，使用铂电极，无需惰性条件。苯环上带有给电子或吸电子取代基的苄胺都容易参与反应。然而，间位带有取代基的化合物产率较低，可能是由于空间位阻。不对称二苄胺产生可分离的异构体，但没有表现出可测量的化学选择性。
稠合喹啉的分子内电合成
喹啉在药物化学中既作为关键母核又作为有价值的前体，并且在化学传感器中也有应用。它们还作为有机合成中非常通用的中间体。几种活性药物成分包含喹啉核心，例如抗癌剂（例如喜树碱）、具有抗疟疾（例如氯喹）或抗菌（例如环丙沙星）作用的化合物。
Ghosh及其同事开发了一种高效的电动化环加成方法，用于构建内酯或内酰胺稠合的喹啉。在这种方法中，应用了带有石墨和铂电极的未分割池，在乙腈中使用恒电流和四丁基碘化锂-高氯酸盐电解质。机理研究表明，碘化物介导的仲胺电氧化导致形成相应的亚胺和随后的[4 + 2]环加成，从而形成C-C键。随后是芳构化，产生六元共轭核心结构。
喹啉N-氧化物的电化学转化
喹啉N-氧化物在药物化学中既作为关键母核又作为有价值的前体，并且由于其1,2-偶极N-O键，它们还作为有机合成中非常通用的中间体。
Waldvogel课题组介绍了从2-硝基肉桂醛合成喹啉N-氧化物。他们使用恒电流电解，使用玻碳阳极、铂阴极，电解质为四乙基四氟硼酸盐，溶剂为六氟异丙醇/水。吸电子和给电子基团的存在对产率没有显著影响，并且电化学敏感的取代基，如氰基和卤素，也具有良好的耐受性，不会显著降低产率。将反应放大到5 mmol未取代的底物产生了与小规模程序相似的结果，但需要更多的电荷。此外，这些喹啉N-氧化物可以在电化学条件下转化为相应的喹啉。
使用电化学方法合成咔唑
咔唑是广泛存在的结构母核，存在于许多天然和合成化合物中。它与多种生物活性相关，包括抗阿尔茨海默病、抗结核、杀真菌特性。此外，咔唑由于其优异的光物理特性，经常被用作电子材料，例如光电导聚合物和有机光电材料。因此，探索咔唑骨架的新合成策略在生物学和材料研究中都具有重要价值。
据我们所知，在2020年和2021年发表了四种不同的咔唑合成方法。咔唑可以通过几种电化学方法制备，包括芳基磺酰胺的脱氢C-H胺化和无需任何催化剂的联芳基酰胺的直接电解。
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通过脱氢C-H胺化合成：Chen及其同事在2020年通过芳基磺酰胺的脱氢C-H胺化合成了咔唑。电化学反应在未分割池中进行，使用恒电流电解，石墨棒阳极和铂阴极，四丁基碘化钠作为催化剂，四丁基六氟磷酸盐作为电解质，在三氟乙醇和二氯甲烷的混合物中，在氮气气氛下进行。即使在不存在催化剂的情况下，仍然观察到产率降低的产物形成。
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通过直接电解合成：同样在2020年，Waldvogel课题组开发了一种通过直接电解从联芳基酰胺合成咔唑的方法，不使用任何催化剂。他们在未分割池中进行了恒电流电解，使用等静压石墨阳极和镍阴极，在含有15%水的六氟异丙醇中。发现较高或较低的水量会显著降低产率。发现四丁基四氟硼酸盐比四丁基六氟磷酸盐提供更好的转化率。该转化在机理上很可能通过自由基途径进行。酰胺被电生碱去质子化，随后阳极氧化，导致酰胺基自由基形成，然后进行环化。第二次去质子化和氧化导致芳构化和咔唑的形成。
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钯催化合成：Lei及其同事在2020年使用钯作为催化剂合成了咔唑。他们在未分割池中进行了恒电流电解，高氯酸锂作为电解质，醋酸钯(II)作为催化剂，在乙腈中，使用石墨棒阳极和铂阴极，并添加对甲苯磺酸和三氟乙酸，在氮气气氛下进行。第一步，1的酰胺基与醋酸钯(II)配位促进环钯化，形成六元钯环2。该钯环随后可被氧化为Pd(III)或Pd(IV)配合物。接下来，钯配合物3进行还原消除，产生所需产物2b和Pd(I)或Pd(II)。Pd(I)随后可以在阳极被氧化以再生Pd(II)，完成催化循环。
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无金属合成：Antonchick及其同事在2021年不使用任何金属合成了咔唑。反应在未分割池中进行，使用恒电流电解，石墨电极，乙醇钠或叔丁醇钾作为碱，在六氟异丙醇中。在优化反应条件期间，他们持续观察到形成六氟异丙醇取代的苯甲酰胺作为副产物。阳极氧化苯胺形成高酸性的阳离子自由基A。电生碱夺取质子导致N-酰基自由基中间体B形成，随后进行第二次氧化形成氮宾离子C。芳环亲核进攻氮宾离子C形成的中间体D的重新芳构化得到所需的咔唑。
荧光N9-稠合三环黄嘌呤的电化学合成
黄嘌呤衍生物，特别是那些具有化学修饰的三环或四环稠合结构的衍生物，是充分记录的腺苷受体拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂。这些化合物在一系列疾病中表现出有希望的治疗潜力，包括癌症、帕金森病、阿尔茨海默病和哮喘。因此，黄嘌呤是药物化学和治疗开发中具有广泛适用性的重要药效团。
Guo课题组在2021年通过碘催化的电化学分子内C-H胺化合成了荧光N9-稠合三环黄嘌呤。他们在未分割池中进行了恒电流电解，使用铂阳极和铂阴极，碘化钾作为催化剂，在乙腈/乙酸中。筛选各种含卤化物盐表明，氯离子和溴离子不能作为氧化还原催化剂。该反应在空气下进行，甲醇或乙腈/水也可以用作溶剂，但不能用纯乙腈。石墨毡阳极也适合作为工作电极。嘧啶部分的变化，以及N-甲基基团，涉及一系列N-烷基，包括乙基、丙基、丁基、环戊基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、烯丙基、烷基酯和苄基。此外，在N1和N3原子上具有两个不同烷基取代基的尿嘧啶也是可行的底物，以可接受的产率产生相应的产物。
通过电合成咪唑并稠合N-杂芳族化合物
咪唑并稠合杂芳族化合物是有价值的支架，出现在许多生物活性分子中，包括市售的失眠症药物、强心药奥普力农和抗菌药。
Xu及其同事在2018年通过杂芳胺与连接的内炔的区域特异性电化学(3 + 2)环化反应合成了咪唑并稠合N-杂芳族化合物。电合成采用一种新型的四芳基肼作为催化剂，碳酸氢钠作为碱，四乙基四氟硼酸盐作为电解质，在乙腈/水中作为溶剂，在回流温度下进行。网状玻碳作为阳极，铂作为阴极，反应在未分割池中使用恒电流进行。在大气条件下进行反应仅略微降低产率。这是首次使用肼作为电催化剂。其他具有相似或更高氧化电位的四芳基肼、三芳胺和二茂铁在反应优化过程中表现出较差的催化性能。
2-氨基吡啶衍生物的环化对吡啶环C6、C5和C4位置的不同取代基表现出广泛的耐受性，尽管在C3位置未观察到取代。这种直接的C-H官能化策略消除了对预官能化起始材料的需求，与通常需要复杂前体的多步合成的传统方法相比，提供了显著的步骤经济性。2-氨基吡啶部分可以成功地被各种氨基二嗪结构取代。在所有情况下，无论氮原子位置如何，反应都有效进行，导致形成咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,2-a]哒嗪和咪唑并[1,2-a]嘧啶。电解方法还能够制备具有重要医学意义的咪唑并[2,1-b]苯并噻唑。
炔丙基的变化也是可能的。炔末端的苯环可以被多种具有不同电子和空间性质的取代基官能化。在R2中引入烷基在乙腈/水中未能产生相应的咪唑并吡啶产物。相反，当反应在具有增强氢原子给予能力的甲醇/THF溶剂体系中进行时，获得了加氢酰胺化产物。他们推测末端的烷基取代基导致中间体乙烯基自由基倾向于从溶剂中夺取H原子，而不是进行氮亲和环化。为了解决这个问题，他们从最近的发现中汲取灵感，这些发现表明，在酰胺基自由基环化级联的第一步中形成六元环可以显著增强随后的五元环构建。
