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这篇综述聚焦免疫受体的跨膜结构域（TMD），揭示了其组装与信号传导的核心在于膜内的极性/电荷相互作用。作者系统梳理了T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）、Fc受体（FcR）及自然杀伤（NK）细胞受体等家族的多亚基组装机制，详细阐述了KDD/DxxxT、RDD、Y(sm)xxxT、FxxDT等关键跨膜基序，并强调了冷冻电镜（cryo-EM）、核磁共振（NMR）等结构生物学技术带来的突破性认知。文章最后探讨了这些膜内相互作用如何被应用于合成生物学，以设计具有治疗潜力的新型受体。
我们的免疫系统是一个高度精密的防御网络，其运作依赖于细胞表面的“哨兵”——免疫受体。这些受体能敏锐地感知病原体入侵、细胞损伤乃至癌变，并启动相应的免疫反应。传统上，我们习惯于想象信号从细胞外单向传递到细胞内。然而，一篇发表在《Chemical Reviews》上的综述《Membrane-Based Assembly and Interactions in Immune Receptors》带领我们深入细胞膜的脂质双层，揭示了一个更为复杂和动态的世界：免疫受体的功能，其组装、激活与调控，在很大程度上取决于发生在细胞膜平面内的蛋白质-蛋白质、蛋白质-脂质的相互作用。
2. 多亚基免疫受体复合物的组装
许多关键的免疫受体，如T细胞抗原受体（TCR）、B细胞抗原受体（BCR）、自然杀伤（NK）细胞活化受体和抗体Fc受体，都是模块化的传感器。它们由配体结合模块和信号模块组装而成，而这些模块的精准结合，往往依赖于其跨膜结构域内特异性的相互作用。这颠覆了跨膜结构域仅是疏水锚定区的传统观点。
2.1. T细胞抗原受体（TCRs）
TCR-CD3复合物是免疫识别的核心，由八个单次跨膜蛋白亚基（TCRαβ, CD3γε, CD3δε, ζζ）组成。冷冻电镜结构的解析，首次让我们清晰地看到了这个庞大复合物在膜内的精密组装“蓝图”。
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极性电荷的精准配对：KDD与RDD基序：组装的关键驱动力是跨膜区中带电或极性氨基酸的相互作用。例如，TCRα和TCRβ上的赖氨酸（K）或精氨酸（R），会与信号亚基（如CD3δε、CD3γε、ζζ）上的天冬氨酸对（DD）形成特异性的离子对或氢键网络，即KDD和RDD基序。这些相互作用确保了正确的亚基配对，并防止不完整复合物的形成。
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羟基侧链的辅助：DxxxT基序：在KDD相互作用中，信号亚基（如CD3）的天冬氨酸（D）下游恰好一个螺旋转角的位置，总伴随着一个苏氨酸（T），形成DxxxT基序。这个小的羟基侧链对于稳定组装至关重要，它可能与上游的酸性氨基酸或赖氨酸形成氢键网络，优化了整个极性簇的几何结构。
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螺旋界面的“缝合”：Y(sm)xxxT基序：除了亚基间的连接，螺旋内部的界面也需要稳定。例如，ζζ同源二聚体通过其跨膜区中一个酪氨酸（Y）和苏氨酸（T）之间形成的分子间氢键“缝合”在一起，即Y(sm)xxxT基序（sm代表一个小氨基酸如甘氨酸、丙氨酸）。同样，TCRα和TCRβ的跨膜区也形成一个紧密的螺旋-螺旋 coiled-coil 结构，其中也包含一个分裂的Y(sm)xxxT基序和一个天冬酰胺（N）到主链的氢键，共同构成了整个复合物在膜内的组装“枢纽”。
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机制的普适性：这种基于跨膜区极性相互作用的组装机制具有高度保守性。在T细胞发育中短暂表达的pre-TCR，以及识别非经典MHC分子的γδ TCR，都采用了与αβ TCR相似或略有强化的跨膜区组装模式，确保了其功能的实现。
2.2. 抗体Fc受体
抗体通过其Fc区与免疫细胞表面的Fc受体结合，触发诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、吞噬等效应功能。不同类别的Fc受体采用了多样化的跨膜区组装策略。
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经典的RDD模式：结合IgA的受体FcαRI (CD89)采用了与TCR类似的策略，其跨膜区的一个精氨酸与FcRγγ信号亚基的天冬氨酸对（RDD）相互作用。
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创新的“开合”模式：大多数IgG受体（如CD16A, CD64）的跨膜区缺乏碱性氨基酸，却拥有一个FxxDT基序。它们与γγ或ζζ信号二聚体的结合，依赖于信号二聚体“打开”其一侧的Y(sm)xxxT界面。信号亚基的酪氨酸转而与受体上的苏氨酸结合，而被“冷落”的信号亚基苏氨酸则与受体上的天冬氨酸形成新的氢键，苯丙氨酸则填充由此产生的疏水空腔。
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更复杂的四聚体组装：高亲和力IgE受体FcεRI的组装更为复杂。其α链通过FxxDT基序与FcRγγ结合，而一个独特的四次跨膜β链则通过疏水相互作用和一个盐桥，与α链及一个γ链结合，共同形成了一个稳定的αβγγ四聚体。有趣的是，在未结合配体的状态下，该受体的跨膜区还能通过其α链底部的一个谷氨酰胺-苯丙氨酸簇形成二聚体，这可能对其调控有重要意义。
2.3. B细胞抗原受体（BCRs）
BCR由膜结合抗体（mIg）和CD79AB（Igαβ）信号异源二聚体非共价结合而成。与TCR不同，其组装更依赖于跨膜区之间大面积的互补表面，而非聚焦的极性接触。
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核心同源二聚体：所有类别的mIg跨膜区都含有一个保守的Y(sm)xxxT基序，能驱动形成稳定的同源二聚体，这是BCR组装的前提和核心。
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广泛的螺旋束相互作用：冷冻电镜结构显示，CD79A和CD79B的跨膜螺旋通过广泛的疏水表面紧密结合。CD79A几乎沿着整个下半部分与mIg二聚体核心紧密结合，而上半部分则通过极性和芳香族相互作用与一个mIg亚基接触。CD79B则主要与一个mIg亚基相互作用。mIg二聚体界面呈现轻微不对称，其中一个酪氨酸-苏氨酸氢键被一个与CD79A苏氨酸形成的新氢键所取代。
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“编织”在一起的稳定性：BCR的一个独特结构特征是，其胞外近膜区（CP）像“编织”一样交错在一起：CD79B的CP从两个mIg亚基的CP之间穿过。这种排列，加上mIg（富含酸性氨基酸）和CD79（富含碱性氨基酸）CP区互补的电荷分布，形成了一个极其稳定的组装体，能够承受外力而保持完整。
2.4. 自然杀伤（NK）细胞受体
NK细胞通过一系列激活性和抑制性受体的平衡来识别并杀伤异常细胞。其激活受体也广泛采用模块化组装。
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DAP12相关受体：DAP12是一个类似ζ/γ的信号亚基，但其拥有DxxxT基序。超过20种不同的激活受体（如某些KIR、NKp44、NKG2C-CD94）通过其跨膜区中央的一个赖氨酸，与DAP12二聚体的天冬氨酸对（KDD）结合。研究表明，只要这个关键的赖氨酸位置正确，受体跨膜区的其余序列甚至可以全部替换为亮氨酸或缬氨酸，组装仍可进行。
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NKG2D-DAP10六聚体：NKG2D识别应激诱导的配体，它与两个DAP10二聚体组装成一个六聚体。NKG2D每个亚基的跨膜区含有一个精氨酸，与两个DAP10二聚体的DxxxS基序（S为丝氨酸）形成RDD相互作用网络。AlphaFold 3模型预测，两个精氨酸的胍基基团共同指向六聚体束的中心，与四个DAP10的酸性/羟基侧链相互作用。
2.5. T细胞共刺激和共抑制受体
以CD28（共刺激）和CTLA-4（共抑制）为例，它们通过竞争性结合APC上的CD80/CD86配体来分别加速或刹住T细胞激活。两者都以二硫键连接的同源二聚体形式存在，其跨膜区含有YSxxxT基序，可能通过类似ζζ的机制介导二聚化，尽管对于CD28是否存在另一种基于GxxxA基序的二聚化界面仍有争议。这些受体跨膜区的自关联可能对其在膜上的组织和高阶寡聚化（与信号功能相关）有重要意义。
3. 细胞膜内的动态同源/异源相互作用
除了上述稳定组装的多亚基复合物，许多免疫受体通过动态改变寡聚化状态或招募伙伴蛋白来激活。
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T细胞辅助受体CD4和CD8：它们并不与TCR的跨膜区直接作用，而是通过其胞外域结合到与TCR相同的MHC分子上。这种侧向招募将与之结合的Lck激酶（通过胞内锌离子“扣”连接）带到被激活的TCR-CD3复合物附近，极大增强了初始信号磷酸化的效率和灵敏度。
（文章后续部分关于TNF超家族受体、细胞因子受体和整合素等动态相互作用的详细讨论，基于同样的原则：特异性跨膜相互作用是配体诱导的受体寡聚化、构象变化和信号启动的结构基础。原文还深入探讨了这些组装过程在内质网中的共翻译调控、脂质（如胆固醇）对受体组织和活性的调节，以及如何将这些膜相互作用原理应用于设计治疗性合成受体。由于字数限制，此摘要不再展开，但以上内容已概括了该综述的核心脉络与主要发现。）
