胰高血糖素样肽1受体激动剂对心血管健康的益处的累积与减弱效应

《BMJ Medicine》：Accumulation and attenuation of cardiovascular benefit with glucagon-like peptide 1 receptor agonists

GLP-1受体激动剂治疗中断会增加2型糖尿病患者心血管事件风险，持续使用2年以上可显著降低风险，研究验证目标试验模拟在评估长期治疗方案中的有效性。

　　

GLP-1受体激动剂的使用可降低2型糖尿病患者的心血管事件风险，但如果治疗中断，这些益处可能会减弱；一项相关研究强调了在评估长期治疗策略和为未来的临床及政策决策提供信息时，模拟目标试验的重要性，Batty及其同事如此写道

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）能够改善血糖控制，1促进体重减轻，2延缓肾脏疾病的进展，3并减少2型糖尿病患者的重大不良心血管事件（包括心肌梗死和中风）4–6。GLP-1RAs适用范围的扩大——包括那些患有肥胖但未患糖尿病的人群——推动了其在全球范围内的快速应用。7然而，患者停药的情况很常见，有研究表明高达一半的患者在一年内就会停止使用GLP-1RA。8 9尽管先前的证据表明，中断或停止使用GLP-1RA可能会减弱或逆转其有益的心脏代谢效果，10但其对重大不良心血管事件的影响仍不确定。

为了解决这一问题，Xie及其同事使用了美国退伍军人事务部医疗系统（DOI:10.1136/bmjmed-2025-002150）中常规收集的电子健康记录数据进行了目标试验模拟分析。11目标试验模拟框架提供了一种结构化的方法，根据预先指定的协议，利用大量观察数据来模拟假设的随机试验（即目标试验）。12通过使资格标准、治疗策略、随访、结果和分析方法与目标试验保持一致，该方法能够从大量医疗数据中回答特定的因果问题。如果设计得当，目标试验模拟可以减少观察性研究中的常见偏差，如“不朽时间”偏差、误分类偏差和选择偏差13，同时提供在整个人群范围内高效评估治疗效果的机会。

作者回顾性地选取了333,687名在2017年至2023年间开始使用GLP-1RA或磺脲类（一类无明确心脏保护作用的降糖药物）治疗的2型糖尿病患者作为研究对象。在GLP-1RA组中，研究人员模拟了一系列预先指定的治疗策略，并每六个月重新分配一次治疗状态。这种称为序贯试验设计的方法使作者能够研究随时间变化的治疗方案，从而捕捉到GLP-1RA的持续使用、停药或中断情况。14 15利用逆概率加权边际结构模型来考虑基线和随时间变化的混杂因素，他们估计了16种GLP-1RA治疗路径下三年内的重大不良心血管事件累积发生率。

这项研究的主要发现表明，GLP-1RA的使用时间与其对重大不良心血管事件的降低效果之间存在关联。总体而言，26%的新使用者在随访期间停止了治疗，其中三分之二的停药发生在第一年内。与接受磺脲类药物治疗的患者相比，短期（≤1.5年）使用GLP-1RA并未显著降低重大不良心血管事件的发生率；然而，连续两年或更长时间使用GLP-1RA与显著的风险降低相关，在三年随访期间，持续使用GLP-1RA的患者重大不良心血管事件的发生率降低了18%（95%置信区间为15%至22%）。与持续使用GLP-1RA相比，中断治疗会导致重大不良心血管事件的风险增加：分别在六个月、一年和两年时，重大不良心血管事件的累积发生率增加了4%（95%置信区间为1%至8%）、14%（9%至18%）和22%（16%至27%）。

这些发现是合理的，与早期随机试验的结果一致，后者显示GLP-1RA在高风险2型糖尿病人群中能够持续降低重大不良心血管事件的发生率。4 5可能的机制包括其对血糖控制、体重减轻、血脂谱、血压和全身炎症的有益影响。16 17研究表明，停药会导致体重恢复和心血管风险因素的恶化10，这可能会抵消GLP-1RA带来的益处。在他们的研究中11，Xie及其同事无法探究停药与不良心血管结局之间的因果机制。

这项相关研究11强调了将目标试验模拟框架应用于常规收集的数据的价值，以解答那些在传统随机对照试验中无法合理探讨的问题。鉴于GLP-1RA在这一人群中的明确益处，对2型糖尿病患者随机停用GLP-1RA在伦理上存在争议。通过实施目标试验模拟框架，研究人员能够利用临床实践中的固有差异，以伦理且高效的方式大规模研究GLP-1RA停药的影响。虽然有效的目标试验模拟可以产生类似试验的结果，但其成功与否取决于因果推断方法的使用是否恰当，以最小化观察性药物流行病学中的系统偏差。18–20作者采取了若干稳健的方法学选择，包括使用序贯试验设计和边际结构模型来减轻治疗持续时间对重大不良心血管事件的影响。退伍军人事务部医疗数据集的规模使得能够对超过33万名患者进行多年随访的多个治疗路径进行有力的比较——这在随机试验环境中是无法实现的。

此外，还必须考虑该研究的若干潜在局限性11。尽管作者在发表时提供了预定义的方案（包括资格标准、治疗策略、结果和估计量），但建议最好能提前完整注册整个研究方案。由于该研究的非随机性质，继续治疗和停药的患者之间可能存在重要的未测量差异。作者无法探究高停药率的原因，也无法评估不同GLP-1RA制剂之间的差异。研究中的队列主要由老年糖尿病患者组成，因此需要进一步的研究来验证这些发现是否适用于年轻人群、女性群体以及那些因肥胖而使用GLP-1RA但未患糖尿病的人群。

随着GLP-1RA从专门的糖尿病诊所走向更广泛的临床实践，必须更加关注长期治疗路径和治疗的连续性，以维持GLP-1RA的心脏保护效果。未来的研究应关注这些发现的普遍性，更好地了解导致停药的因素，并评估支持2型糖尿病患者持续使用GLP-1RA的策略。这些方法可能包括治疗开始时的结构化随访、改善胃肠道副作用的管理，以及开发副作用更少的新型药物。利用大规模数据监测和优化长期治疗路径，对于将GLP-1RA的心血管保护作用转化为实际益处至关重要。