《Cancers》：On-Demand Loco-Regional Treatment for Intrahepatic Lesions Improves Treatment Outcomes in Atezolizumab Plus Bevacizumab Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma
Kazuto Tajiri,
Nozomu Muraishi,
Eiki Ishizaka,
Aiko Murayama,
Yuka Hayashi and
Ichiro Yasuda
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这篇综述系统阐述了新辅助治疗（特别是免疫治疗）在可切除头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），尤其是口腔鳞状细胞癌（OSCC）管理中的应用。中心思想强调，病理学驱动的治疗反应评估，特别是残余存活肿瘤（RVT）的量化，是比影像学评估更可靠的预后替代终点，并能识别免疫相关回归床（IRRB）等治疗诱发的肿瘤微环境重塑特征，这为制定个体化、适应性强的术后管理策略（如治疗降阶梯或升阶梯）提供了生物学依据，有望改善患者预后。
新辅助治疗后头颈部鳞状细胞癌的病理学反应评估：从残余肿瘤量化到肿瘤微环境重塑的整合框架
可切除的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），特别是口腔鳞状细胞癌（OSCC），是局部控制和治疗相关并发症极具挑战的恶性肿瘤。传统的治疗模式面临瓶颈，而新辅助策略，尤其是免疫检查点抑制剂的应用，正在重塑治疗范式，将重心从单纯解剖分期转向以生物学驱动的反应分层。在这种背景下，病理学反应评估作为比影像学评估更稳健的替代终点，克服了影像学评估的局限性，能够更精准地评估治疗对肿瘤的生物学影响，为术后决策提供关键信息。
病理学反应评估与新辅助策略的演变
历史上，新辅助化疗因未能证明一致的生存获益而在临床实践中应用有限。一个主要限制是缺乏能够准确反映治疗疗效的标准化组织学替代终点。影像学反应标准常难以区分残余存活肿瘤（RVT）与治疗诱导的纤维炎症性回归床，特别是在免疫治疗背景下，可能因免疫细胞浸润和基质重塑而出现“假性进展”。相比之下，组织病理学评估提供了对治疗生物效应的直接观察，并具有更优的预后信息。肿瘤消退分级和RVT量化已成为新辅助治疗后口腔癌患者临床结局的独立预测因子。
新辅助免疫疗法的兴起重新点燃了人们对围手术期治疗策略的兴趣。它可以诱导显著的病理学缓解，甚至在缺乏明显影像学缩小的情况下重塑肿瘤微环境。这反映了免疫介导的肿瘤清除，而非单纯的肿瘤体积缩小。切除后的手术标本成为一个独特的生物学档案，捕捉了肿瘤细胞、免疫成分和基质元素之间的动态相互作用。因此，对治疗后肿瘤的详细组织病理学评估，不仅提供了关于残余疾病的定量信息，也提供了关于治疗诱导的肿瘤消退和微环境重塑机制的见解。
残余存活肿瘤：核心的定量终点
在化疗时代和当代的免疫治疗试验中，对治疗后瘤床内残余存活肿瘤的量化已成为最可重复且具有临床意义的病理学终点。在口腔鳞癌队列中，消退分级和RVT，而非影像学反应，是生存和局部区域控制的独立预测因子。在免疫治疗和化疗免疫治疗时代，治疗诱发的炎症扩张、基质水肿和结构扭曲常常使基于影像的评估变得复杂。相比之下，以RVT为中心的病理学评估提供了基于生物学的真实肿瘤清除度量，并与临床结果有更一致的相关性。
因此，基于RVT的反应分类，包括病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（mPR，RVT ≤ 10%）以及部分缓解或无缓解，正日益被纳入OSCC特异性新辅助方案中。这些分类不仅促进报告的统一性，提高试验间的可比性，还推动病理反应作为替代终点在转化研究中的应用。RVT评估的临床应用优势在于，它可用于不同治疗背景，促进了多学科团队间的沟通，并提供了一个比较化疗、免疫治疗和联合新辅助方案共同语言。
免疫相关回归床与治疗诱导的基质重塑
新辅助免疫疗法诱导了独特的免疫相关回归床。这些区域是治疗诱导的肿瘤清除区域，以纤维化、炎症浸润、新生血管形成和免疫激活为特征，反映了既往的肿瘤侵犯。准确识别IRRB对于避免错误分类治疗反应和低估切除HNSCC标本中的肿瘤消退至关重要。来自转化和空间分析的研究表明，病理缓解患者体内存在由空间结构化的CD8+T细胞浸润、功能极化的巨噬细胞亚群和活化的癌症相关成纤维细胞组成的有组织的免疫特征基质生态位。这些微环境构型在形态学上对应于免疫富集的回归床，并与良好的治疗结果相关。
回归模式的空间异质性与区室异质性
大块标本评估和大范围瘤床制图显示，HNSCC的病理消退常呈现空间异质性。治疗后的肿瘤通常呈现一种不连续的“星空”模式，其特征是残余存活癌的微小灶分散在治疗改变的基质中。这些残余病灶在影像学上通常是隐匿的，如果没有对整个瘤床和切除边缘进行系统、广泛的取样，就可能被遗漏。影像学与病理学之间的不一致在新辅助免疫治疗后尤为明显。治疗引起的炎症扩张、基质水肿和密集的免疫浸润可能在影像上模拟持续性疾病，而组织病理学检查则显示出显著的肿瘤消退。这种不一致强调了对标准化大体标本处理方案、细致的瘤床制图和严格的影像-病理相关性分析的需求，以确保准确的反应分类。
新辅助治疗后的病理反应评估应在原发肿瘤和颈部淋巴结转移灶中独立进行，因为常常观察到区室特异性的不同反应。尽管原发部位有明显消退，淋巴结转移灶仍可能保留大量残余存活肿瘤；而在其他病例中，淋巴结转移灶可能表现出更深的免疫介导的清除。这种区室分离支持了淋巴结病变在生物学和微环境上部分独立于原发肿瘤的观点。从外科病理学角度来看，这要求对原发灶和淋巴结的反应进行单独、明确的报告。淋巴结消退应作为一个独立的终点来记录，包括区室特异性RVT量化、免疫相关回归床的特征描述以及耐药相关基质模式的识别。
治疗标本中的动态免疫与基质生物标志物
对配对的前治疗活检样本与新辅助治疗后切除标本的比较分析表明，治疗动态地重塑了肿瘤微环境。在免疫治疗方案后，PD-L1表达（综合阳性评分，CPS）的变化和肿瘤浸润淋巴细胞密度的波动被持续观察到。因此，手术标本成为重新评估这些生物标志物、记录治疗诱导的免疫可塑性的关键诊断窗口。除了免疫检查点调节外，新辅助治疗还改变了其他基质和代谢成分，包括巨噬细胞组成、成纤维细胞活化和血管重塑。这些变化凸显了治疗后的切除标本是整合生物标志物评估和识别耐药相关生态位的重要平台。口腔鳞状细胞癌标准化反应评估所需的关键组织病理学参数总结如下图所示：
病理学驱动的反应适应性管理与未来展望
对RVT的系统量化，结合对免疫相关回归床的识别和区室特异性淋巴结反应评估，为术后风险分层和个体化手术调整提供了可重复的组织学框架。在显示出深度病理缓解的特定病例中，可以考虑在结构化临床方案内降低手术致残率或避免不必要的辅助强化治疗。相反，大量RVT的持续存在或不良的基质和免疫消退模式的识别，定义了生物学上耐药的疾病。这些特征常与不完全的免疫激活、巨噬细胞主导的抑制性生态位或空间异质性的残余癌相关，提示局部区域复发风险增加。这些发现可能成为强化辅助治疗、整合系统免疫治疗或加入为高危分子或病理学亚组设计的升阶梯临床试验的理由。
展望未来，新辅助治疗后的手术标本代表了超越常规RVT量化的动态生物学档案。将形态学与免疫结构、基质重塑和空间分辨分子谱分析相结合，正逐步重新定义口腔鳞癌的病理反应评估。空间转录组学和多重免疫分析的最新进展，使得在回归床内对免疫激活与免疫排斥的肿瘤生态系统进行高分辨率定位成为可能。整合了PD-L1表达动态、肿瘤浸润淋巴细胞密度、干扰素-γ相关基因程序、巨噬细胞极化标志物和三级淋巴结构组织的复合免疫特征，可能超越简单的RVT阈值来优化反应分类。人工智能辅助的数字病理学通过实现对RVT、空间免疫梯度和基质重塑模式的客观量化，进一步强化了这一框架。将人工智能衍生的形态学特征与转录组和免疫生物标志物整合，可能为术前识别耐药表型和制定反应适应性的治疗策略提供具有临床可操作性的模型。未来的研究重点包括：前瞻性验证复合形态-免疫-分子反应评分作为生存替代终点、标准化口腔鳞癌新辅助方案中的空间和数字化量化工作流程、将人工智能衍生的形态测量学指标与转录组特征整合到预测列线图中，以及对在残余存活肿瘤区域内识别出的耐药相关微环境生态位进行功能性靶向。
结论
新辅助治疗正通过将重点从纯解剖学分期转向生物学信息指导的反应分层，逐步重塑可切除口腔鳞状细胞癌的管理。在这一不断演变的范式中，以残余存活肿瘤为中心的基于病理学的评估已成为最稳健、可重复的替代终点，在预后相关性上持续优于影像学评估，并实现了反应标准的跨试验统一。对RVT的系统量化，结合免疫相关回归床的识别以及对原发肿瘤和颈部淋巴结的区室特异性评估，为反应分类和术后风险分层提供了标准化框架。越来越多的证据表明，治疗后的手术标本捕获了治疗诱导的免疫重塑、巨噬细胞极化状态、三级淋巴组织形成和耐药相关基质生态位，而这些是无法通过影像学单独辨别的。这些基于组织的特征细化了治疗疗效的生物学解释，并直接为围手术期的多学科决策提供了依据。随着空间分辨免疫分析和数字病理学平台的成熟，病理反应评估正从一个静态的、基于百分比的度量，演变成一个多维度的生物标志物系统。将形态学评分与免疫结构、转录组梯度和计算图像分析相结合，能够更精确地识别应答者和耐药表型。在这一背景下，切除标本成为一个核心的整合平台，能够指导在获得主要病理缓解的患者中进行反应适应性的降阶梯治疗，同时在生物学耐药的疾病中支持合理的升阶梯策略。总之，标准化病理评分、空间生物学和计算分析的整合，为在新辅助治疗口腔鳞癌中建立生物学驱动的患者分层统一框架奠定了基础。
