《Cancers》：Paclitaxel Hypersensitivity: Is Titrated Dosing in Gynecologic Oncology Patients Necessary?
Ester Goldfeld,
Leigh Cantrell and
Marilyn Huang
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本研究关注紫杉醇(Paclitaxel)输注方式变更对妇科肿瘤患者超敏反应(HSRs)发生率的影响。为评估取消阶梯滴定给药的安全性，研究人员开展了一项回顾性队列研究。结果显示，非滴定输注的HSR发生率（20.8%）显著高于阶梯滴定输注（11.9%），尤其在第二次给药时风险更高。研究证实，恢复阶梯滴定方案可降低HSR风险，对优化临床给药实践具有重要意义。
紫杉醇是现代肿瘤治疗中的基石药物，尤其在妇科恶性肿瘤治疗中占据核心地位。然而，这种强效化疗药有一个令人困扰的“副作用”——超敏反应（Hypersensitivity Reactions, HSRs）。据统计，即便在接受皮质类固醇、苯海拉明和H2拮抗剂等常规预用药的情况下，仍有10%至40%的患者在接受紫杉醇输注时会发生即时性HSR，且多数发生在患者生平首次或第二次接触该药物时。这些反应轻则表现为面部潮红、瘙痒、皮疹，重则可能出现腹痛、背痛、胸闷、喉咙发紧，甚至威胁生命的过敏反应。传统观点认为，这些反应与紫杉醇配方中的非离子乳化剂和溶剂——聚氧乙烯35蓖麻油（Cremophor?EL）有关。越来越多的证据表明，其机制可能涉及由补体激活相关假性过敏（Complement Activation-Related Pseudoallergy, CARPA）介导的非免疫球蛋白E（非IgE）反应。Cremophor EL可以激活补体级联反应，生成C3a和C5a过敏毒素，从而触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化并释放炎症介质，导致HSR。由于补体激活发生在输注早期，并可能受到初始Cremophor EL浓度的影响，因此输注速率和管路预处理（priming）技术可能改变HSR的风险。然而，多年来，不同医疗机构在紫杉醇的输注实践上差异很大。美国食品药品监督管理局（FDA）的处方信息并未对滴定方案提供指导。一些中心会对患者生平前一到两次紫杉醇输注进行阶梯式滴定（从低速开始，逐步增加），而另一些则从一开始就以全速给药。为了优化工作流程、提高效率并减少患者在输液椅上的时间，许多机构开始考虑或已经转向非滴定输注。那么，取消这种沿用数十年的滴定步骤，真的安全吗？会不会无形中增加了患者的风险？为了回答这个关键的临床问题，研究人员开展了一项深入研究，其成果发表在医学期刊《Cancers》上。
为了探究滴定与非滴定输注方案对HSR发生率的影响，研究人员采用了回顾性队列研究设计。他们收集了2022年4月至2023年11月期间，在一家医疗机构接受生平首次或第二次紫杉醇输注的妇科肿瘤（包括卵巢癌、子宫癌和宫颈癌）患者数据。研究将2023年4月前接受传统阶梯滴定输注的患者分为滴定组，将之后接受非滴定输注的患者分为非滴定组。研究主要结局指标是两组间HSR发生频率的差异，次要指标包括HSR发生在第几次输注、反应发生的时间以及反应的严重程度（根据NCI CTCAE 5.0版标准分级）。所有数据分析均在患者层面（基线特征）和输注层面（HSR结局）进行。
研究结果
患者与输注特征
该研究共纳入150名独特的患者，分析了总计282次输注。其中，93名患者接受了阶梯滴定输注，共计176次输注（93次首次，83次第二次）。在非滴定队列中，57名患者接受了106次输注（57次首次，49次第二次）。两组患者在年龄、种族/民族和癌症诊断类型等基线特征上相似。绝大多数输注（98.2%）为每三周一次、持续三小时的方案。
超敏反应发生率比较
研究发现，接受阶梯滴定紫杉醇输注的患者HSR发生率（11.9%）显著低于接受非滴定输注的患者（20.8%），相对风险（RR）为1.73。当进一步按首次和第二次输注分层分析时，差异更加明显：在第二次输注时，非滴定组的HSR发生率升高至22.4%，而滴定组则降至8.4%，相对风险高达2.66。这表明，取消滴定步骤显著增加了HSR风险，尤其是在第二次给药时风险增幅最大。
反应严重程度与特征
电子病历中记录的常见HSR症状包括潮红、胸闷和背痛。无论是否采用滴定，所有输注反应均发生在3小时输注方案中。大多数反应为1级或2级。尽管两组间反应等级（CTCAE分级）的差异在统计学上不显著，但非滴定组中3/4级反应的比例（31.8%）高于滴定组（9.6%）。非滴定组发生了两例4级HSR，两名患者均需住院观察，并永久停用了紫杉醇治疗。约70%的患者在发生HSR后能够成功重新挑战并完成紫杉醇输注。绝大多数疑似HSR（76.7%）发生在输注开始后的前10分钟内。对于滴定输注，从开始输注到发生HSR的平均时间为7.9分钟，输注的紫杉醇量约为4.28毫升；对于非滴定输注，平均时间为10.7分钟，输注药量约为36.6毫升。
患者因素与HSR
发生HSR的患者在年龄、妇科癌症亚型或种族/民族方面，与未发生HSR的患者相比没有显著差异。
研究结论与讨论
本研究得出结论，在该研究机构中，与非滴定给药相比，紫杉醇阶梯滴定给药与较低的HSR发生率相关，尤其是在第二次输注时，滴定给药的保护作用更为明显。非滴定输注还与更高级别的反应相关。这些发现与先前表明滴定方案可降低HSR发生率的报告一致。讨论部分指出，本研究中观察到的非滴定组从输注开始到出现症状的间隔时间更长，这与反应发生前输注的液体量更大有关。这与之前一项所有输液管均用紫杉醇预处理的研究结果不同，可能归因于非滴定输注管路中存在不同量的残留载体液体（生理盐水），因为这些管路未进行药物预处理。研究者强调，滴定和预处理都会影响早期Cremophor EL的暴露，二者都可能导致了观察到的HSR差异。由于停止滴定与改变管路预处理实践是同时发生的，因此很难确定这两个因素的独立效应。本研究的结果应被解释为反映了输注方案的整体变化，而非仅仅是滴定本身的影响。研究也指出了回顾性设计、单中心、HSR判定依赖病历记录等局限性。尽管如此，患者特征在组间相似，且观察到的反应率差异与先前评估输注方案的报告一致。基于观察到HSR频率在转向非滴定给药后明显增加，该机构修订了紫杉醇给药方案，重新引入了一个考虑生理盐水预处理的简短阶梯输注阶段。新的方案以500毫升/小时的速度输注8毫升以清除静脉管路中的生理盐水，随后在30分钟内以20毫升/小时输注5毫升，再以40毫升/小时输注10毫升，之后才推进到全速完成剩余剂量输注。研究者认为，下一步有必要前瞻性地评估各种滴定速率及其对HSR的影响，并考虑优化预处理方案。这项研究的意义在于，它为解决紫杉醇临床应用中的一个长期实践差异提供了重要的回顾性证据，表明简化的非滴定输注方案可能会以增加患者超敏反应风险为代价，尤其是在关键的第二剂时。这促使临床机构在追求效率的同时，必须审慎权衡患者安全，并为优化紫杉醇给药方案、降低治疗相关风险提供了直接的数据支持和改进方向。
