《International Journal of Pharmaceutics》：Formation and degradation process of in situ forming implants – Attributes and impact on performance
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在位形成植入剂（ISFIs）是溶剂交换引发的相分离技术，通过注射后形成固态结构实现长效药物释放。本文系统综述了ISFIs的制剂原理、分类（如PLGA基材料）、临床应用（FDA已批准7种产品）及挑战（释放机制不明确、生物等效性困难）。通过整合电子显微镜、MRI等先进表征技术，深入解析了溶剂交换、聚合物属性与药物释放的动态关联，为优化制剂设计和提升体外-体内相关性提供理论支撑。
林新浩|塞思·福斯特|甄子轩|黄旭婷|兰杰巴尔·谢伊达|赛义德·马吉德·埃斯拉米|安德鲁·莱特黑德|朱莉娅·罗森伯格|梁英凯|卢秀玲|奥科赫·格蕾丝
发现药物科学公司（Discovery Pharmaceutical Sciences），默克公司（Merck & Co.），美国宾夕法尼亚州西点市19486
摘要
原位形成植入物（ISFIs）是一种长效药物递送系统，在给药后会固化，从而实现药物的持续释放。它们通过微创注射给药，释放时间可调节至六个月或更长时间，能够实现局部递送，并且与其他长效注射剂（LAIs）相比更易于制造。尽管在过去三十年中已有几种产品获得FDA批准并在临床上取得成功，但由于制剂复杂性和对药物释放机制的基本理解不足，ISFIs的开发仍然具有挑战性。
本文综述了ISFI技术的现状，并重点介绍了技术上的进展及其在药物产品中的应用。首次系统地探讨了ISFIs的形成和降解过程，包括溶剂交换、聚合物特性以及药物理化性质在控制突发释放、扩散驱动释放和降解介导释放阶段中的作用。除了讨论这些特性外，还首次分析了植入物在形成和降解过程中的形态和内部结构变化。我们总结了多种表征工具，如电子显微镜、MRI、CT、超声波和光谱技术，这些工具有助于了解植入物的形态、微环境变化以及药物沉积情况。本文强调了这些机制理解如何为关键质量属性提供依据，改善体外–体内相关性，并支持药物产品的开发。总体而言，所呈现的知识将有助于更好地理解ISFIs的形成和降解过程，进一步促进ISFIs产品的开发。
引言
原位形成植入物（ISFIs），也称为原位凝胶，是一种复杂的药物递送系统，在给药后会形成固态或半固态储库（Kempe和Mader，2012）。与需要更具侵入性注射或手术放置的传统植入物不同，ISFIs以凝胶形式给药，在生理条件下会固化。固化的制剂在体内形成聚合物基质，作为活性药物成分（API）的储存库进行释放。根据植入物的形成机制，ISFIs可分为交联系统、固化有机凝胶以及相分离系统，例如温敏型、pH敏型、离子敏型和溶剂交换型植入物（Gil和Hudson，2004；Abashzadeh等人，2011；Thakur等人，2014）。其中，相分离系统应用最为广泛，所有商业产品均依赖于溶剂交换引起的相变。这项技术可以追溯到20世纪80年代初，当时Dunn等人首次申请了使用可生物降解聚合物（溶解在生物相容性溶剂中）治疗牙周病的专利（Dunn，1995）。此后，由于ISFIs能够在给药后形成固态或半固态储库，实现微创、局部和持续的药物递送，因此在学术界和工业界受到了越来越多的关注（Wang和Burgess，2021）。进入21世纪后，关于ISFIs的出版物数量几乎呈线性增长，很快就超过了微粒和药物悬浮液的相关研究（Bao等人，2025）。下表对比了不同类型的长效注射剂（表1）。本文特别关注溶剂诱导相变ISFIs，并对其相变动力学进行了深入分析。
基于溶剂交换的ISFI是所有类别中研究最广泛的，由两种辅料成分组成——聚合物和溶剂（Thakur、McMillan和Jones，2014）。聚合物溶解在溶剂中形成聚合物凝胶，当暴露于水性环境（如体液）时会发生相变，导致聚合物固化。目前所有商业产品均选用可生物降解的聚合物作为制剂，这些聚合物通过水解降解为低聚物或单体，从而避免了植入物的手术移除。ISFIs中最常用的可生物降解聚合物包括聚（乳酸-共-羟基乙酸）（PLGA）、聚（d,l-乳酸）（PLA）和乳酸/己内酯共聚物（PLA-PCL）。商业产品中使用的溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）（Chen等人，2003；Rafienia等人，2009；Wischke等人，2010；Qin等人，2012）和二甲基亚砜（DMSO）（Dernell等人，1998；Kranz和Bodmeier，2008；Kapoor等人，2012；Wang等人，2012）。NMP和DMSO都与水具有很好的混溶性。其他类似的溶剂，如甘油呋喃和2-吡咯烷酮（2P），也进行了测试（Eliaz和Kost，2000；Eliaz和Szoka，2002；Kranz和Bodmeier，2008；Kranz等人，2008；Jeon等人，2011；Thakur等人，2014）。为了延长药物释放时间，还测试了疏水性溶剂，如碳酸丙烯酯、三醋酸酯和苯甲酸苄酯（Liu等人，2010；Thakur等人，2014）。ISFIs凭借其长效和可生物降解的特性，提高了患者的依从性（Hatefi和Amsden，2002），减少了副作用（Mank等人，1991；Chitkara等人，2006），降低了侵入性（Chitkara和Shikanov等人，2006），并与多种分子兼容（Parent和Nouvel等人，2013），并且制造过程简单（Wang和Burgess，2021）。由于兼容性广泛，ISFIs已被应用于小分子（Wang和Wang等人，2023；Saha等人，2024）、肽（Lin和Al Zouabi等人，2024）、单克隆抗体（Qin和Luo等人，2024）以及质粒DNA（Eliaz和Szoka，2002；Jeon等人，2011）的药物递送。
ISFIs的临床成功使得已有七种产品获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，应用于肿瘤学、精神分裂症和阿片类药物使用障碍等领域（Wang和Burgess，2021）（表2）。由于其在降解动力学和生物相容性方面的多样性，大多数产品采用PLGA作为聚合物。结合NMP或DMSO作为溶剂，当前产品的持续释放时间从一周到半年不等。
作为复杂的制剂，ISFIs在药物产品开发过程中仍面临困难。迄今为止，尚未有通用产品获得FDA批准。开发ISFIs产品的主要障碍在于制剂的复杂性，这使得性能难以预测。PLGA的多功能性虽然可以调节释放时间，但也可能限制性能的可预测性。多种因素，包括但不限于分子量（Solorio等人，2012；Saha等人，2024）、L/G比率（Wang和Wang等人，2025）、端盖化学性质（Saha和Lin等人，2024）以及药物-聚合物比率，都可能显著影响药物释放曲线。此外，体内植入物的形成变化可能导致药代动力学曲线、药物释放速率和治疗效果的变化，从而难以证明仿制产品与原研产品之间的生物等效性。除了聚合物本身的分子特性外，ISFIs产品的安全性也是开发中的另一个障碍。有机溶剂和新辅料的毒性（包括但不限于聚合物）会显著增加耐受性风险，尤其是在肿瘤治疗领域之外（Ramos和Willart等人，2024）。
从监管角度来看，目前没有推荐的ISFI释放测试方法。由于聚合物基质的独特形成方式，现有的USP设备都不适用于ISFIs，需要适应性改造（Wang和Roy等人，2024）。这些因素解释了ISFIs制剂在体外和体内（IVIVC）相关性较差的原因。为了更好地理解ISFIs的药物释放机制，人们已经开展了模型开发工作。有多种模型可以预测ISFIs的药物释放曲线，这些模型基于经验数学模型和不同的释放机制（Ramos和Willart等人，2024）。零阶和一阶模型是基于ISFIs药物释放速率的简单数学模型。更复杂的经验数学模型包括Korsmeyer-Peppas模型（适用于非Fickian药物释放）和Weibull模型（基于Weibull分布，Bazraee等人，2022；Gomaa等人，2023；Pula等人，2025）。然而，所有数学模型都无法提供关于具体释放机制的详细信息。基于机制的模型包括基于Fick第二定律的Higuchi模型，以及基于聚合物侵蚀导致基质尺寸和表面积减小的Hixson-Crowell模型。然而，所有模型都受到对ISFIs复杂药物释放动力学机制理解不足的限制，包括Korsmeyer-Peppas模型在内的所有模型都是基于经验数据开发的。与口服吸收模型不同，基于聚合物的模型的经验模型没有考虑影响储库形成和释放的生理因素。
对植入物形成和降解过程的更好理解将有助于改进制剂设计，并提高药物性能的可预测性。随着时间的推移，ISFIs的形态、内部结构和药物沉积变化可以揭示药物释放动态，并为药物释放曲线提供机制上的解释。借助成像技术，包括扫描电子显微镜（SEM）（Saha和Lin等人，2024）、X射线计算机断层扫描（CT）（Lin等人，2021；Lin等人，2024）、磁共振成像（MRI）（Hopkins和Vike等人，2019）和超声成像（Solorio和Babin等人，2010），可以揭示聚合物的内部结构、药物分布和微观结构特征。与以往关注影响药物释放因素的ISFIs综述文章（Parent等人，2013；Thakur等人，2014；Wang和Burgess，2021）、释放曲线模式（Parent和Nouvel等人，2013）、体外释放测试方法（Pandya和Vora等人，2023）以及行业视角下的开发策略（O'Brien和Jiang等人，2021）相比，本文重点介绍了当前对ISFIs形成和降解过程的理解进展。此外，还总结了最近在探索药物沉积和释放机制方面的研究。
商业产品和临床试验
ISFIs的商业历史可以追溯到20世纪80年代初，当时ISFIs制剂被用于牙周炎的局部治疗。首个获得FDA批准的ISFIs是Atridox，它于1988年获得批准，用于治疗慢性成人牙周炎。Atridox采用了ATRIGEL?递送系统，结合了PLA和NMP，实现多西环素的局部释放（Southard、Dunn和Garrett，1998）。Atridox的成功为ISFIs的发展奠定了基础。
表征方法
目前正在进行大量研究，以探索植入物的形成和降解过程，采用了定量和定性方法。定量方法，如凝胶渗透色谱（GPC）、净重测量和聚合物基质的体积测量，可以提供可统计分析的数据，从而了解聚合物的分子量分布和变化
突发释放阶段
突发释放是指给药后短时间内大量封装药物的快速释放，持续时间从几小时到几天不等（Hatefi和Amsden，2002；Packhaeuser等人，2004；Allison，2008）。这种快速释放是由于在聚合物固化之前，植入物表面发生了溶剂交换。商业产品中常用的溶剂（通常是NMP和DMSO）会迅速从聚合物基质扩散到周围的水性环境中
植入物形成和降解过程中的成分组成
相变是指聚合物凝胶在与水性生理环境相互作用时转变为固态或半固态聚合物基质的过程。这是植入物形成的关键属性。根据相变的速度，ISFIs可以分为快速转变系统和缓慢转变系统（Parent和Nouvel等人，2013）。
ISFIs的形成和降解涉及其半径范围内的不同成分转变
工业应用和未来挑战
ISFIs在肿瘤学、精神分裂症、阿片类药物使用障碍等多个领域的临床成功，证明了它们的多功能性和改善患者依从性和治疗效果的潜力。在首个产品获得FDA批准三十年后，开发新型ISFIs药物递送系统和通用产品的势头仍在持续，并推动了超越性能测试的探索。未引用的参考文献
(2016)。一项多中心、开放标签、单剂量递增研究，用于评估安全性；(2019)。一项开放标签、多中心研究；(2025)。一项前瞻性、剂量递增的研究，Teva Uzedy处方信息；Tolmar Eliagrd处方信息。
CRediT作者贡献声明
林新浩：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，监督，概念构思。塞思·福斯特：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，概念构思。甄子轩：撰写 – 初稿，可视化。黄旭婷：撰写 – 初稿，可视化。兰杰巴尔·谢伊达：撰写 – 审稿与编辑。赛义德·马吉德·埃斯拉米：撰写 – 审稿与编辑。安德鲁·莱特黑德：撰写 – 审稿与编辑。朱莉娅·罗森伯格：撰写 – 审稿与编辑。梁英凯：
利益冲突声明
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致谢
作者感谢Peter Wuelfing提供的宝贵意见。
