通过直接标准化方法，在DoE（设计实验）驱动的滚筒压实时，实现近红外光谱（NIR）质谱（PAT）模型的在线到在线校准转移，以监测扩展释放制剂的带状孔隙率

《International Journal of Pharmaceutics》：At-line to in-line calibration transfer of a NIR PAT model via direct standardization for ribbon porosity monitoring in DoE-driven roller compaction of an extended-release formulation

本研究采用D-最优实验设计结合近红外过程分析技术（PAT）和微计算机断层扫描（MicroCT），系统分析滚压参数对多孔片剂结构、颗粒属性及缓释性能的影响，揭示孔隙率与滚压力呈负相关，螺速与滚速影响混合均匀性及颗粒分布，并建立可靠在线NIR模型实现孔隙率实时监测。

　　

菲利普·戈拉奇诺夫（Filip Gorachinov）|安娜·阿塔纳索娃（Ana Atanasova）|帕卡·安托夫斯卡（Packa Antovska）|叶莲娜·拉佐娃（Jelena Lazova）|里斯特·波佩斯基·迪莫夫斯基（Riste Popeski Dimovski）|阿达姆·托特（ádám Tóth）|阿科什·库科韦奇（ákos Kukovecz）|卡塔琳·克里斯托（Katalin Kristó）|塔马斯·索瓦尼（Tamás Sovány）|尼古拉·格斯科夫斯基（Nikola Geskovski）

研发部门，Alkaloid AD-Skopje，地址：Aleksandar Makedonski 大道 12 号，1000 斯科普里耶，北马其顿

摘要

本研究结合了D-最优实验设计（DoE）来量化滚筒压紧工艺参数对带状物料特性、下游颗粒属性以及缓释型盐酸二甲双胍/羟丙基甲基纤维素（HPMC）片剂特性的影响，并利用近红外（NIR）分析技术进行过程监测。通过在线模型实现了在整个DoE生成的孔隙率范围内（ε = 9.65–18.73%；DoE模型R2 = 0.9365，Q2 = 0.9217）的校准。此外，还使用微计算机断层扫描（MicroCT）来阐明工艺设置如何影响孔隙率的空间梯度。压紧压力是孔隙率的主要决定因素，而水平螺杆速度和滚筒速度则控制着进料均匀性；较高的滚筒速度会导致更大的孔隙率异质性和更宽的颗粒粒径分布。MicroCT结果支持了DoE的发现，揭示了孔隙分布和方向的异质性，阐明了微观结构如何影响颗粒完整性和下游片剂性能。为了监测孔隙率，开发了基于基线的化学计量模型，采用了零阶去趋势（ZOD）、两点线性基线校正（LBC）和不对称最小二乘（AsLS）基线校正方法，这些方法在整个孔隙率范围内提供了可靠的预测（预测均方根误差RMSEP = 0.54–0.59%；R2 = 0.9671–0.9790）。这些模型通过直接标准化成功应用于在线环境，减少了单独校准的需求，并限制了模型开发过程中的材料消耗。

引言

在滚筒压紧过程中，控制带状物料的微观结构至关重要，因为这些属性强烈影响下游颗粒的流动性、堆积密度和可压紧性。在这种情况下，带状物料的孔隙率（通常用固相分数SF表示；ε = 1 – SF）是一个关键的中间质量属性（CQA），它将滚筒压紧条件与后续颗粒和片剂性能联系起来。正如Khorasani等人（Khorasani et al., 2015）及后续研究所示，在所研究的工艺变量范围内，滚筒压力是决定带状物料孔隙率的主要因素。较大的法向力会使粉末床更紧密地压实，从而降低孔隙率。次要因素如螺杆进料速度和滚筒速度会影响停留时间和压实动力学，但其影响次于滚筒压力。制造商通常使用轴向带纹的滚筒，因为这种几何形状可以改善粉末的抓握力，尽管这可能会导致带状物料内部孔隙率的局部不均匀性（Mahmah et al., 2019, Quyet et al., 2013）。

滚筒压紧技术是一种可靠的干法制粒方法，可用于制造含有羟丙基甲基纤维素（HPMC）等聚合物的亲水性缓释片剂。由于湿法制粒过程中存在未润湿区域和硬块，这些聚合物可能导致药物释放曲线不一致；而在直接压片中则可能出现含量均匀性和流动性问题（Hariharan et al., 2004, Heiman et al., 2015, Saravanan et al., 2003）。然而，关于通过滚筒压紧制备的HPMC基片剂的系统研究仍然有限，特别是那些将关键工艺参数（CPPs）与带状物料孔隙率以及下游颗粒属性和片剂性能联系起来的研究（Dular Vovko et al., 2022, Hariharan et al., 2004, Saravanan et al., 2003）。在高药物负荷下，实施这种技术具有挑战性，成功与否取决于对工艺参数和配方组成的仔细调整（Kleinebudde, 2004, Moroney et al., 2020, Palugan et al., 2025）。

在缓释片剂中，当HPMC含量接近渗透阈值（即聚合物颗粒在整个片剂中形成连续网络的临界浓度或体积分数）时，即使工艺参数发生微小变化也会改变网络连通性，从而显著影响药物释放速率。例如，Heiman等人（Heiman et al., 2015）表明，滚筒压紧可以分解大颗粒的HPMC-DC（可直接压制的级别）聚集体，并在片剂中更均匀地分布HPMC，从而在HPMC含量为32%时实现稳定的释放行为；而直接压紧则无法使聚合物在HPMC含量为22–32%（w/w）时渗透并通过片剂形成连续网络。在粘弹性二甲双胍（高Heckel屈服压力；以碎裂为主的压实过程）和塑性HPMC的复杂组合中，关键工艺参数（如滚筒压力）以及螺杆速度和滚筒速度对带状物料孔隙率、固相分数和颗粒粒径分布的影响尤为重要。文献数据表明，带状物料微观结构（孔隙率、固相分数、抗拉强度）的变化会传递到下游颗粒属性（粒径分布、硬度），这些属性直接影响片剂的关键质量属性，包括膨胀率和药物释放速率。这种工艺-结构-性能关系强调了仔细优化工艺的必要性，以在良好的流动性和保持缓释功能之间找到平衡（Arndt and Kleinebudde, 2018, Cantor et al., 2009, Dular Vovko et al., 2022, Heiman et al., 2015, Miguélez-Morán et al., 2008, Obeidat and Gharaibeh, 2024, Skelb?k-Pedersen et al., 2020, Takasaki et al., 2015）。鉴于高药物负荷带来的挑战以及确保HPMC性能一致性的需求，仅仅优化带状物料微观结构和下游颗粒属性可能是不够的。必须通过改进的工艺理解和对滚筒压紧及带状物料关键质量属性（CQAs）的监测，在更广泛的工艺分析技术（PAT）框架内控制相关风险。在这种情况下，近红外（NIR）光谱结合预测模型为监测带状物料孔隙率提供了一种有前景的方法。

近红外光谱用于多组分系统的孔隙率预测，由于吸收带的重叠，单变量校准往往不可靠，需要多变量校准方法（如偏最小二乘法（PLS）、主成分回归（PCR）从全光谱中提取有用信息并分离重叠特征（Gorachinov et al., 2025, Stojanovska Pecova et al., 2021）。在带状纹理材料上进行实时NIR测量时，由于带纹滚筒的周期性高度轮廓，表面地形的变化会改变带状物料与检测器光学系统之间的焦距，从而引入反射信号的系统性波动。鉴于对此类几何形状的研究较少，开发能够明确考虑多组分系统中光谱重叠和带纹滚筒地形引入的光学伪影的实时孔隙率模型非常相关。滚筒压紧带状材料的孔隙率由原材料特性（尤其是颗粒粒径分布（PSD）和初级颗粒的形态）以及关键工艺参数（如滚筒力、滚筒间隙和滚筒速度）的共同作用产生（Al-Asady et al., 2015, Janssen et al., 2022, Olaleye et al., 2020, Omar et al., 2015, Wilms and Kleinebudde, 2020）。由于这些因素是非线性相互作用并产生空间密度梯度，无法通过单一变量推断（Acevedo et al., 2012, Guo et al., 2024, Olaleye et al., 2020），因此本研究采用实验设计（DoE）方法系统地研究了滚筒压力、滚筒速度和螺杆速度对带状物料和颗粒属性的影响。为了补充这一点，使用了微计算机断层扫描（MicroCT）作为无损技术来确定空间异质性，从而深入理解工艺结构与性能之间的关系。作为这一基于PAT的开发策略的一部分，开发了带有基线校正预处理的在线NIR模型，并在整个DoE数据集的孔隙率范围内进行了校准，随后将其应用于在线预测，从而在受控条件下实现校准和验证，同时仍能捕捉到变化并支持连续实时监测（Rantanen & Khinast, 2015）。

材料与方法

为了评估开发用于滚筒压紧带状材料孔隙率的在线/在线NIR模型的可行性，使用了以下成分：盐酸二甲双胍（Harman Finochem Ltd.；d10 = 9.2 μm；d50 = 58.2 μm；d90 = 166 μm）、羟丙基甲基纤维素（Methocel K100M，IFF Pharma；99%通过100目筛网 = 149 μm；68.7%通过230目筛网 = 63 μm）、共聚维酮（Kollidon VA 64；BASF Pharma Solutions：BASF SE，路德维希港，德国）和硬脂酸镁（FACI S.p.A., Carasco）

实验设计

特定的压紧力（SCF）驱动颗粒重新排列，在较高应力下会导致脆性碎裂和塑性变形，从而降低带状材料的孔隙率。在浮动滚筒压紧机中，压力通过滚筒间隙反馈保持在设定点，而进料螺杆和滚筒速度是固定的（Olaleye et al., 2020）。为了限制颗粒硬化并保持片剂的压片性能，工艺必须目标是最优的带状材料孔隙率，并生成具有狭窄粒径分布（PSD）和可控细颗粒分数的颗粒（Cantor et

结论

在探索的RP–HFS–RS设计空间中，二甲双胍-HPMC混合物的带状材料孔隙率（ε）主要受液压滚筒压力的控制，而螺杆与滚筒速度的平衡则调节进料和密度梯度。D-最优实验设计（ε = 9.65–18.73%）表明，较高的RP降低了ε并提高了带状材料的抗拉强度。在固定HFS的情况下，较高的RS促进了进料不足、孔隙率增加以及沿带状材料的孔隙率分布不均匀（SPAN增加），这可能是由于周期性异质性所致

CRediT作者贡献声明

菲利普·戈拉奇诺夫（Filip Gorachinov）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、软件开发、方法论、调查、数据分析、概念化。安娜·阿塔纳索娃（Ana Atanasova）：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法论、概念化。帕卡·安托夫斯卡（Packa Antovska）：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法论、概念化。叶莲娜·拉佐娃（Jelena Lazova）：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法论、概念化。里斯特·波佩斯基·迪莫夫斯基（Riste Popeski Dimovski）：方法论

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

作者感谢CEKA PharmTech CEEPUS RS-1113-08-2425流动基金项目的支持

术语表

AsLS

不对称最小二乘基线校正；一种预处理方法，用于拟合并减去平滑基线，以减少光谱中的曲率/偏移和路径长度效应。

at-line

在制造线上对从工艺中取出的材料进行的测量。

CPP

关键工艺参数；对CQA有显著影响的工艺变量。

CQA

关键质量属性；必须控制在一定范围内的物理/化学属性，以确保产品质量。