综述：重塑“堡垒”：利用富含植物化学物质的纳米载体破坏具有治疗抗性的肺癌肿瘤微环境

《International Journal of Pharmaceutics》：Remodeling the fortress: phytochemical-loaded nanocarriers to disrupt the therapy-resistant lung tumor microenvironment

肺癌治疗耐药性主要由动态复杂的肿瘤微环境（TME）引起，该环境通过免疫抑制和促进耐药机制形成“堡垒”。植物化学物质（如姜黄素、白藜芦醇）具有多靶点攻击TME（如CAFs、TAMs、缺氧信号）的能力，但存在溶解度低、生物利用度差等问题。本文提出通过脂质基、聚合物及无机纳米载体系统实现靶向递送，提升稳定性与靶向性，从而协同植物化学物质的多效性，重塑TME并增强疗效。体内研究表明纳米递送系统可显著改善治疗效果，但仍需解决标准化、蛋白 corona 形成及规模化生产等转化难题。

　　

Bushra Bushra、Faiz Muhammad Khand、Shakeel Ahmed Lakho、Aysha Zahid、Shoakat Ali、Guanwu Li

肿瘤分子生物学开放实验室，生物化学系，汕头大学医学院高发癌症沿海潮汕地区分子生物学重点实验室，中国汕头新岭路22号

摘要

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，其临床管理受到治疗耐药性发展的严重影响。这种耐药性在很大程度上是由动态且复杂的肿瘤微环境（TME）所驱动的，该环境作为一个协同的“堡垒”，促进了免疫逃逸和治疗失败。植物化学物质，即来自植物的天然生物活性化合物，代表了一种强大的多靶点治疗武器，能够同时破坏TME的多个组成部分（例如，癌相关成纤维细胞、免疫抑制细胞和缺氧信号通路）。然而，它们的临床转化受到药代动力学特性的严重限制，包括低溶解度和生物利用度。本文提出了一种综合策略来克服这一障碍，建议使用先进的纳米载体系统进行植物化学物质的靶向递送。我们认为，植物化学物质的多方面生物活性与纳米技术提供的增强递送、稳定性和靶向性之间的协同作用对于有效重塑TME至关重要。本文系统地剖析了肺癌TME中的治疗耐药机制，详细介绍了特定植物化学物质如何对抗这些机制，并解释了先进纳米载体的设计原理，包括基于脂质的、聚合物的和无机系统。此外，我们还提供了有力的体内证据，证明这些负载植物化学物质的纳米载体在调节TME和改善治疗结果方面的有效性。最后，我们讨论了主要的转化障碍，如标准化、蛋白质包覆层的形成和可扩展的生产，并概述了未来的发展方向，包括智能的TME响应纳米系统和组合疗法。这种综合策略代表了打破肺癌治疗耐药性堡垒的有希望的道路。

引言

肺癌仍然是一个严峻的全球健康挑战，也是全球癌症相关死亡的主要原因。该疾病主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占大多数病例（Jiang等人，2024年）。流行病学负担非常沉重。例如，在中国山东省，肺癌死亡率在五十年间持续上升，从第五位上升到首位癌症死亡原因，从1970年到2021年增加了7.69倍（Fu等人，2024年）。除了遗传和生活方式因素外，环境暴露（如焊接烟雾的职业暴露）也与风险增加显著相关；定期暴露会使气管、支气管和肺癌的发病率增加约39%（Momen等人，2024年）。此外，护理和结果的差异加剧了这一负担；种族经济隔离与晚期诊断的风险增加、指南推荐的治疗措施使用不足以及NSCLC患者死亡率上升有关（Shrestha等人，2024年）。SCLC中脑转移的高发率（影响35.0%的患者）进一步预示着发病率和死亡率的增加（Parker等人，2024年）。这一具有挑战性的流行病学状况凸显了持续创新治疗的迫切需求。

这种创新的关键在于认识到肺癌的高死亡率和治疗失败在很大程度上是由动态且具有保护性的肿瘤微环境（TME）所驱动的，该环境积极保护恶性细胞免受多种治疗方式的攻击。

肺癌的有效管理受到治疗耐药性发展的严重影响。尽管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）等疗法彻底改变了突变NSCLC的治疗，但耐药性仍然是一个关键障碍。例如，对第三代EGFR-TKI奥西替尼的耐药性是通过多梳蛋白L3MBTL1对DNA损伤反应的表观遗传调控等机制不可避免地发展起来的（Zhang等人，2024年）。同样，对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药性也是一个主要的临床障碍。这种耐药性在很大程度上是由TME驱动的，其中免疫抑制细胞起着关键作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过涉及特定免疫检查点（如淋巴毒素β受体LTBR）的机制显著促进了ICI耐药性，这些机制维持了免疫抑制活性和M2表型（Wang等人，2024a）。ICI耐药性的机制非常复杂，包括PD-L1表达的丢失、信号通路的失调以及TME的改变，如M2极化的TAMs和髓源性抑制细胞（MDSCs）的富集（Dai等人，2024年）。在小细胞肺癌中，内在和外在机制（后者主要涉及TME）共同促进了免疫疗法耐药性的快速发展（Nie等人，2024年）。这种由动态TME驱动的耐药性模式限制了所有当前治疗方式的有效性，从化疗和TKIs到现代免疫疗法。

肺癌TME是一个复杂的生态系统，是一个真正的“堡垒”，它积极促进肿瘤进展、免疫逃逸和治疗失败。这个堡垒由细胞成分（包括癌相关成纤维细胞（CAFs）、TAMs和免疫抑制细胞（如MDSCs和调节性T细胞Tregs）以及非细胞成分（包括重塑的细胞外基质ECM和缺氧条件）组成的协作网络构成。这些元素通过复杂的相互作用动态地形成了一个保护性生态位，保护恶性细胞免受免疫攻击和治疗干预（Asadi等人，2025年；Saeed Issa等人，2024年）。因此，摧毁这个堡垒是肿瘤学的一个核心目标。

认识到TME的作用，已经开发了几种靶向策略，包括抗血管生成剂（如贝伐单抗）和针对CAFs和TAMs的抑制剂（Chitoran等人，2024年；Bao等人，2024年）。然而，这些方法受到单一目标聚焦的局限性、不可避免的耐药性发展、高成本和显著毒性的限制（Chitoran等人，2024年；Jiang等人，2024年）。这些缺点共同强调了需要一种更全面、多靶点的策略来破坏促肿瘤发生的TME。

植物化学物质，即来自植物的天然化合物，代表了一种强大的多靶点治疗武器，非常适合这项任务。如姜黄素、白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）等化合物可以通过调节免疫细胞、破坏基质结构和抑制血管生成来同时攻击TME堡垒的多个“墙壁”（Najafiyan等人，2024年；Haysom-McDowell等人，2025年）。然而，它们的临床转化受到不利药代动力学特性的严重阻碍，包括低溶解度、快速代谢和低生物利用度（Silvestre等人，2023年；Siddiquee等人，2024年）。这一关键差距需要一种支持技术，纳米载体正好起到了这一作用。基于纳米粒子的递送系统可以封装这些植物化学物质，提高它们的稳定性，改善生物利用度，并实现向肿瘤部位的靶向递送（Shahbazi等人，2023年；Xie等人，2021年）。

本文认为，耐药的肺癌TME是所有当前肺癌疗法成功的关键障碍，而植物化学物质代表了一种能够重塑这一堡垒的多方面武器。然而，它们的临床应用受到不良药代动力学的严重限制，这一挑战可以通过使用先进的纳米载体系统得到显著缓解，尽管这类制剂的临床转化仍是一个正在进行的工作。为了说明这种协同作用，以下部分将首先剖析肺癌TME中的耐药机制（第2节），然后以直接平行的结构详细说明特定植物化学物质如何针对每种耐药机制（第3节）。随后，本文将解释先进纳米载体的设计原理（第4节），展示体内案例研究（第5节），并讨论转化挑战和未来前景（第6节），最终将这种综合策略框定为克服治疗耐药性的有希望的道路。

节选

肺癌TME及其治疗耐药机制

重要的是要认识到，这个TME“堡垒”既不是静态的也不是单一的；相反，它在不同的肿瘤区域表现出显著的异质性，并且会随着时间的推移和治疗压力、代谢压力和免疫选择而动态演变。这种时空复杂性促进了耐药克隆的出现和适应性免疫抑制，进一步复杂化了治疗干预。剖析这些机制对于开发新的治疗方法至关重要

植物化学物质在医学和肺癌治疗中的应用：历史和机制概述

植物化学物质，即植物合成的多种生物活性化合物，数千年来一直是传统治疗系统的重要组成部分。近几十年来，它们在现代肿瘤学中的潜力引起了科学界的极大兴趣，尤其是在治疗肺癌等复杂恶性肿瘤方面（Duan等人，2025年；M Amin HI等人，2020年）。传统医学系统，包括中医（TCM）和库尔德民族植物学实践，长期以来一直使用特定的植物进行治疗

纳米载体的合理性

植物化学物质的多靶点潜力受到了药代动力学限制的严重阻碍，这些限制严重限制了它们的临床转化。这些固有的挑战包括低水溶性、化学不稳定、快速系统代谢和非特异性生物分布，共同导致肿瘤部位的生物利用度低（Siddiquee等人，2024年）。例如，水飞蓟素的治疗应用受到其

植物化学纳米载体在肺癌中的体内证据和治疗结果

通过将植物化学物质封装在先进的纳米载体系统中，其治疗潜力得到了显著增强，这一点通过越来越多的体内研究得到了证实（表3）。一系列近期研究表明，这些纳米制剂在各种肺癌临床前模型中表现出显著的有效性。

一种突出的策略是调节TME中的关键炎症和免疫刺激通路。例如，白藜芦醇

挑战和未来展望

支持植物化学物质负载纳米载体重塑肺癌TME的令人信服的临床前证据受到一系列严峻转化障碍的制约。弥合有希望的体外结果与临床疗效之间的差距需要共同努力来解决一系列多方面的挑战。这些挑战包括将疗效从体外系统转化为复杂的体内模型，最终实现可扩展的GMP生产（Good Manufacturing Practice）

结论

肺癌仍然是一个严峻的临床挑战，主要是由于治疗耐药的肿瘤微环境（TME）的强大、适应性和协作性“堡垒”。本文提出了一个综合治疗策略来摧毁这个堡垒，即使用负载植物化学物质的纳米载体。我们分析了肺癌TME通过其复杂的细胞成分（CAFs、TAMs、MDSCs和Tregs）和非细胞成分

资金来源

深圳市科技创新委员会（资助编号：JCYJ20220530154209021、JCYJ20240813145316022、JCYJ20250604183457076）；南方医科大学深圳医院研究基金会（资助编号：22H3ATF07）。

AI辅助披露

作者使用DeepSeek来纠正和改进本文的英文。最终内容由作者审核和编辑，他们对其发表形式负全责。

未引用的参考文献

Alfatama等人，2025年；Antonelli和Palma，2025年；Haj-Ali等人，2025年；Hirpara等人，2024年；Laban等人，2024年；Liao等人，2024a；Liao等人，2024b；Li等人，2026年；Amin等人，2020年；Obaidur Rab等人，2024年；Schaubmayr等人，2024年；Sharma等人，2022年；Naveen等人，2022年；Song等人，2022年；Wen等人，2024年；Xin等人，2025年；Yan等人，2021年；Zafar等人，2025年。

CRediT作者贡献声明

Bushra Bushra：撰写——原始草稿、方法学、研究、概念化。Faiz Muhammad Khand：撰写——审阅与编辑、验证、方法学。Shakeel Ahmed Lakho：撰写——审阅与编辑、验证。Aysha Zahid：撰写——审阅与编辑、可视化、研究。Shoakat Ali：撰写——审阅与编辑、方法学。Guanwu Li：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念化。

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致谢

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