通过离子导入法给药的三胺酮醋酸酯棕榈酸酯纳米乳眼药水用于治疗后葡萄膜炎

《International Journal of Pharmaceutics》：A triamcinolone acetonide palmitate nanoemulsion eye drop delivered by iontophoresis for the management of posterior uveitis

Uveitis治疗面临局部激素注射频繁和滴眼液生物利用度低的问题，本研究通过三甲基醋酸泼尼松龙酯化制备纳米乳剂并联合离子电渗疗法，显著提升后段药物递送效率，抑制IL-6/IL-17炎症因子，维持血视网膜屏障完整，兔模型显示单次给药14天长效抗炎效果。

　　

向若兰|毕晓双|史东梅|程梦帆|蔡顺桥|赵美婷|季 Muse|吴涛|苏宇|尹天|赵健|张宇

沈阳药科大学药学院，中国沈阳 110116

摘要

葡萄膜炎是全球视力丧失的主要原因之一。局部皮质类固醇治疗，尤其是玻璃体内或脉络膜上注射曲安奈德，仍然是其临床管理的关键。然而，频繁的眼内注射和患者依从性差显著增加了并发症（如眼内炎）的风险。尽管眼药水是一种更具吸引力的非侵入性替代方案，但由于眼睛的防御机制，它们在治疗眼后段疾病方面的效果受到严重限制，导致生物利用度极低（<5%）。为了解决这些问题，我们提出了一种结合前药修饰和物理渗透增强的策略。曲安奈德被转化为酯类前药，并使用反乳化方法制备成纳米乳液。当与离子导入法结合使用时，该系统显著提高了药物向眼后段的输送效率。在实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）的兔子模型中，单次给予曲安奈德棕榈酸酯纳米乳液（TAP-NE）可维持抗炎效果长达14天。它显著降低了包括IL-6和IL-17在内的炎症细胞因子的水平，并通过抑制视网膜巨胶质细胞（GFAP）和小胶质细胞（IBA-1）的激活来缓解葡萄膜炎。此外，它还保持了血-视网膜屏障（BRB）的完整性，从而防止了随后的眼内损伤。安全性评估证实了其良好的生物相容性，未发现明显的眼部刺激或组织损伤。本研究开发的TAP-NE系统结合离子导入法为治疗葡萄膜炎及其他与炎症过程相关的眼部疾病提供了一种新策略。

引言

葡萄膜炎是一种影响虹膜、睫状体、脉络膜、玻璃体和视网膜的炎症性眼病（Burkholder和Jabs，2021；Mahran等人，2021；Selmi，2014）。该病最常见于年轻和中年成人，通常呈慢性复发性病程，治疗难度大且可能伴有严重的并发症。报告显示，高达35%的葡萄膜炎患者经历了暂时性或永久性的视力丧失（Tsirouki等人，2018）。

曲安奈德（TA）是一种长效糖皮质激素，由于其强大的抗炎作用，一直是治疗眼后段葡萄膜炎的主要药物（Jermak等人，2007）。然而，目前可用的制剂存在患者依从性差和并发症风险高的问题，包括眼内压升高、白内障形成和青光眼。此外，传统眼药水的疗效也受到限制，因为药物通过泪道迅速排出，角膜吸收和滞留不足。血-房水屏障和血-视网膜屏障也严重限制了局部给药药物的渗透，导致生物利用度极低（<5%）（Huang等人，2018；Kalam，2016）。为了解决这些限制，研究人员开发了基于纳米技术的新型眼部药物输送系统。纳米乳液（NE）是一种动力学稳定的胶体分散体系，由油、表面活性剂、助表面活性剂和水自组装而成，滴粒大小在20至200纳米之间（Fernandes等人，2021；Sheth等人，2020）。较小的滴粒尺寸提供了较大的角膜接触面积，从而增强了药物的溶解度、吸收、滞留时间和整体生物利用度（Ashaolu，2021；Navarro-Partida等人，2021；Rebibo等人，2022；Xu等人，2023）。阳离子纳米乳液被认为是有前景的眼部药物载体，其正电荷可促进与角膜上带负电荷的黏蛋白的静电吸引，延长药物在角膜前的滞留时间并提高生物利用度；带正电荷的油滴之间的相互排斥作用也有助于提高储存稳定性（Bazán Henostroza等人，2020；Kassem等人，2022；Zhang等人，2020）。

离子导入法是一种利用直流电场增强治疗药物眼内输送的技术（Andrade等人，2023；Zheng等人，2023）。通过静电排斥和吸引作用，该方法促进带电药物离子和胶体颗粒穿过眼睑皮肤或角膜等眼部屏障进入眼内组织。经巩膜离子导入法已被广泛研究作为一种绕过晶状体屏障、将药物输送到眼后段的有效方法（González Iglesias和Kalia，2025；González Iglesias等人，2022）。与角膜相比，巩膜具有更高的水合度、更低的细胞密度和更大的表面积，这些独特的生物学特性有助于增强药物对玻璃体和视网膜屏障的穿透（Myles等人，2005；Ranta和Urtti，2006），使大分子药物能够通过脉络膜途径到达玻璃体和视网膜。

我们开发了一种新型的非侵入性局部给药系统，用于治疗葡萄膜炎，以解决药物向眼后段输送效率低的关键问题（图1）。在此过程中，曲安奈德被化学修饰为酯类前药以改善其亲脂性和油溶性，然后通过反乳化方法制备成阳离子纳米乳液（TAP-NE）。为了进一步增强经巩膜的药物转运，将纳米乳液与离子导入法结合使用，使药物在脉络膜-视网膜区域有效积累。这种综合方法旨在通过下调促炎细胞因子和调节视网膜胶质细胞激活来实现持续的抗炎效果，同时保持血-视网膜屏障的完整性。TAP-NE系统通过全面的体外和体内评估进行了系统表征，包括理化性质、治疗效果和安全性评估。这些结果共同表明，离子导入辅助的TAP-NE能有效缓解EAU，为葡萄膜炎及其他眼后段炎症性疾病提供了有前景的治疗策略。

材料

曲安奈德购自天津金耀有限公司。曲安奈德棕榈酸酯为自制产品。Lipoid S100购自德国Lipoid公司。Kolliphor HS15购自德国BASF公司。MCT购自AVIC（铁岭）制药有限公司。所有其他化学品和试剂均为分析级，HPLC溶剂为HPLC级别。

动物

雄性日本白兔（2–2.5公斤）均由沈阳药科大学动物实验中心提供

纳米乳液成分筛选

纳米乳液的物理化学稳定性与其油相的溶解度、粘度和表面张力密切相关。根据眼部药物输送系统的具体要求，本研究优先选择了分子体积小、药物溶解能力强且粘度适中的油相（Singh等人，2020）。

如表1所示，不同油中曲安奈德的溶解度存在显著差异，其中MCT中的溶解度最高

结论

本研究开发了一种新型阳离子TAP-NE输送系统，并将其与巩膜离子导入法结合用于EAU的非侵入性治疗。体内实验结果表明，在日本白兔EAU模型中，单次局部给予TAP-NE（50纳米）并结合0.6毫安电流进行15分钟的离子导入法显著降低了EAU的临床炎症评分，下调了多种炎症细胞因子的表达水平，减轻了视网膜组织损伤

CRediT作者贡献声明

向若兰：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据分析、概念构建。毕晓双：撰写与编辑、结果验证、方法学设计、数据分析、概念构建。史东梅：软件操作、方法学设计、数据管理、概念构建。程梦帆：项目管理、实验设计、数据管理。蔡顺桥：结果验证、数据分析。赵美婷：项目管理、数据分析。季 Muse：

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金 [82172086]、国家重点研发计划 [2020YFE0201700]、辽宁省教育厅前沿科技平台计划 [LJ232410163022] 和 国际产业技术研发计划 [2025JH2/101900046] 的支持。图表支持来自Figdraw Appendix A。