综述：用于自身免疫疾病治疗的可溶解微针：机制、应用与挑战

《International Journal of Pharmaceutics》：Dissolving microneedles for autoimmune disease therapy: mechanisms, applications and challenges

自免性疾病（AIDs）病理机制复杂且现有疗法存在生物利用度低、副作用大等问题。本文系统综述了溶解微针（DMN）技术通过物理穿透皮肤屏障实现高效递送小分子药物、生物制剂及联合疗法的创新应用，重点分析其在类风湿关节炎、多发性硬化症等典型AIDs中的优势，并探讨技术转化中的关键挑战与战略建议。

　　

元一奇|兰凌杰|陈娜|陈可贤|阮瑞婷|程泽能|刘文杰

中南大学湘雅药学院，中国长沙410013

摘要

自身免疫性疾病（AIDs）是由于对自身抗原的免疫反应失调引起的，导致组织损伤、残疾和死亡率增加。现有的治疗方法往往受到严重副作用和患者依从性差的限制。作为一种新兴的经皮给药平台，可溶解微针（DMN）通过有效穿透角质层，实现无痛给药，并允许生物大分子药物的控制释放，因此提供了有前景的替代方案。鉴于这种给药系统的优势，本文首先概述了AIDs的发病机制和现有临床治疗的局限性，然后探讨了DMN在AIDs治疗中的生理基础和治疗效果。系统总结了DMN在代表性AIDs应用中的最新进展，涵盖了小分子药物、生物制剂和联合疗法的关键发现。最后，本文讨论了DMN技术的发展前景和转化挑战，并提出了战略建议，以加速其从临床前研究向临床应用的转变，最终目标是推进基于DMN的AIDs疗法的发展。

引言

自身免疫性疾病（AIDs）是一组疾病，其中身体的免疫系统异常地攻击自身的组织，导致组织损伤和功能障碍（Di Matteo等人，2023年；Pisetsky，2023年）。这些疾病具有“5D”特征：高残疾率（Conrad等人，2023年）、高死亡率（Scherlinger等人，2020年）、显著的不适（Wen和Li，2023年）、严重的药物反应（Fugger等人，2020年）以及巨大的经济负担（Greiner等人，2021年）。作为一种重大的全球健康挑战，AIDs影响了大约5%的世界人口（Bach，2018年；Gray和David，2023年；Xiao等人，2021年）。此外，由于预期寿命的增加、人口老龄化以及环境风险因素的暴露增加，近年来AIDs的发病率呈稳步上升趋势（Li等人，2023年）。据估计，全球AIDs的发病率和患病率每年分别增加19.1%和12.5%（Lerner等人，2016年）。由于AIDs通常具有慢性病程且其发病机制尚未完全明了，当前的治疗策略主要集中在减少炎症、调节免疫反应和保护受影响的组织和器官上。然而，现有的药物和给药途径存在生物利用度低、患者依从性差和严重副作用等局限性，这突显了迫切需要新的药物输送策略来改善AIDs的管理。

经皮药物输送作为一种非常有前景的方法，可以解决这些治疗挑战。经皮药物输送系统（TDDS）旨在促进药物通过皮肤的渗透，使其直接进入真皮微血管系统并随后被吸收到全身循环中（De Araújo等人，2013年；Singh和Morris，2011年）。与口服给药和皮下注射相比，TDDS具有明显的优势，包括避免首过代谢、减少注射相关疼痛、控制并稳定血浆浓度以及提高患者依从性（Gowda等人，2022年；Li等人，2013年）。在过去的几十年里，随着科学技术的不断进步，已经开发出多种化学和物理策略来克服皮肤屏障并促进药物的经皮传输。

TDDS已经经历了三代发展。第一代TDDS不使用贴片系统，而是将药物制成常规的局部制剂（如喷雾、凝胶、乳膏）直接涂抹在皮肤上（Prausnitz和Langer，2008年）。这种方法仅依赖通过角质层的被动扩散，要求药物具有特定的性质：低分子量（<600 Da）、足够的亲脂性和低剂量下的高效力（Marwah等人，2016年）。此外，频繁给药会增加治疗负担并影响患者的依从性。第二代TDDS结合了化学渗透增强剂和物理增强技术（如离子导入、电穿孔和超声介导的传输）（Yang等人，2018年）。这些方法旨在通过改变角质层结构或施加主动驱动力来增强皮肤渗透性，同时尽量减少对深层真皮层的损伤。与第二代相比，第三代TDDS提高了生物利用度，扩大了适用药物的范围，并减少了给药频率。然而，它们仍然依赖被动扩散，限制了高分子量药物的输送，并引发了皮肤刺激和过敏反应等安全问题。相比之下，第三代TDDS采用了主动破坏屏障的技术，如微针（MN）、热消融、微晶磨皮、电穿孔和空化超声，直接穿透或消融角质层屏障，从而实现高分子量治疗药物的高效输送（Prausnitz和Langer，2008年）。与前几代相比，第三代TDDS显著提高了药物渗透能力，能够高效输送大分子和生物治疗剂，同时提供了更高的药物装载能力和更好的生物相容性。

在第三代TDDS中，微针（MN）代表了设计用于突破皮肤角质层屏障的微创设备。这些设备通常由5×5到20×20个微针组成的阵列构成，排列在平坦表面上，类似于带刺的板状结构。每个微针的直径为几百微米，高度在25到1000微米之间。这些微针被设计成能够深入穿透角质层，同时又足够浅，以避免刺激下面的神经末梢，从而为患者提供无痛体验（Aldawood等人，2021年；Chen等人，2018b年；Donnelly和Larra?eta，2018年）。目前正在开发的微针可以大致分为五种类型：可溶解微针（DMN）、实心微针、涂层微针、中空微针和形成水凝胶的微针（Li等人，2021年；Vora等人，2021年），每种类型根据其结构和功能特性具有特定的优势。其中，DMN被《科学美国人》和世界经济论坛评为2020年的十大新兴技术之一，因为它们具有良好的生物相容性、可扩展的生产能力、无痛且方便的应用方式以及高输送效率，吸引了生物医学领域研究人员和行业的广泛关注。

尽管在DMN技术用于AIDs方面取得了显著进展，但现有文献主要集中在制造技术、基质材料和基本物理化学性质上。对其在AIDs治疗中的治疗应用、独特优势及相关挑战的全面分析仍然有限。此外，虽然一些综述总结了TDDS或微针技术在个别AIDs中的应用，但缺乏系统性的文献来总结DMN在多种AIDs中的现有研究。值得注意的是，许多AIDs治疗剂具有广泛的适用性，对多种类型的自身免疫性疾病都有效。为了填补这一空白，本文采用以治疗剂为中心的分类框架，全面总结了DMN在代表性AIDs（包括类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、1型糖尿病（T1DM）、系统性硬化症（SSc）和银屑病等）中的应用进展。这种方法旨在提供基于DMN的AIDs疗法的系统性视角。此外，本文还讨论了DMN在AIDs治疗中的未来发展趋势，旨在为临床应用提供理论基础，并促进该技术在AIDs治疗中的持续发展和临床应用。

节选内容

AIDs简介

AIDs是由免疫功能障碍和免疫耐受性破坏引起的炎症性疾病，其中免疫系统错误地识别自身抗原并启动针对它们的免疫反应（Hemminki等人，2020年；Stathopoulou等人，2019年；Yasunaga，2020年）。迄今为止，人类已经发现了80多种不同的AIDs，它们大致分为器官特异性AIDs和系统性AIDs。前者是指局限于特定器官（如甲状腺、肌肉）的疾病

DMN在AIDs治疗中的生理基础和优势

皮肤是人体最大的器官，作为抵御微生物、紫外线辐射和各种外部侵害的天然屏障（Pastore等人，2015年）。成人的皮肤表面积约为1.5至2.0平方米，占体重的约15%（Li等人，2024a）。解剖学上，皮肤由表皮（厚度130–180微米）、真皮（厚度2000–3000微米）和下面的皮下组织组成。表皮进一步分为...

DMN制造技术的进步

目前，DMN的主要制造技术包括基于微机电系统的方法（Wang等人，2020年）、微成型技术（Dalvi等人，2021年）和拉拔技术（Tarbox等人，2018年）。微成型技术是最广泛使用的制造微针的方法，它能够在制造过程中依次结合不同的材料和载药成分，从而生产出复合微针。

DMN在AIDs治疗中的具体应用

DMN技术已在AIDs治疗中得到了广泛的研究和应用。由于AIDs的复杂发病机制和多样的临床表现，传统疗法往往无法取得令人满意的治疗效果。相比之下，DMN凭借其独特的给药方法和显著的治疗效果，提供了一种有前景的替代方案。本节系统回顾了基于DMN的TDDS在AIDs治疗中的最新进展，特别关注其独特优势

当前的临床转化状况

尽管DMN系统已在化妆品领域成功商业化，但其在药物输送方面的应用仍主要处于临床前研究和早期临床试验阶段。2015年，埃默里大学进行了首次关于DMN贴片的临床研究（NCT02438423），旨在评估其安全性、可接受性和流感疫苗的免疫原性。该研究发现，DMN贴片耐受性良好，并产生了与肌肉注射相当的抗体反应

结论与未来展望

AIDs的特点是高残疾率和死亡率，而传统疗法和给药途径存在显著的局限性，如口服生物利用度低和患者对注射的依从性差。作为新兴的经皮给药技术，DMN为AIDs管理提供了一种创新方法。本文首先阐述了AIDs的发病机制和现有治疗的局限性，随后详细介绍了...

CRediT作者贡献声明

元一奇：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。兰凌杰：撰写——初稿，概念构思。陈娜：撰写——审稿与编辑，监督。陈可贤：撰写——审稿与编辑，研究。阮瑞婷：撰写——审稿与编辑，研究。程泽能：监督，项目管理。刘文杰：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者感谢中国湖南省自然科学基金（项目编号：2023JJ30727）、长沙市自然科学基金（项目编号：kq2208303）以及中南大学的学生创新项目（项目编号：CXPY2025145）的财政支持。