受生物启发的氧化N-脱烷基反应，以水作为氧源：从脂肪族N-杂环化合物直接制备ω-氨基酸的途径

《Journal of Catalysis》：Bioinspired oxidative N-dealkylation using water as an oxygen source: a direct route to ω-amino acids from aliphatic N-heterocycles

氧化N-去烷基化反应通过高氧化态 ruthenium-oxo物种催化实现，以水为唯一氧源将N-杂环化合物转化为非天然ω-氨基酸，并证实所有氧原子均来自水。

　　

郑世新|王倩|刘月华|张伟民|陈杰|王斌

济南大学化学与化学工程学院，中国济南250022

摘要

高价金属氧合物在有机底物的酶促和仿生氧化过程中充当反应中间体，并直接参与光系统II中氧释放复合体的O–O键形成。水作为最丰富且环境可持续的反应物，是高效催化氧功能化的理想氧源，这反映了其在自然光合作用中的核心作用。本文首次报道了一种以水为氧源的仿生氧化N-脱烷基化反应。使用钌(III)氨基喹啉配合物作为催化剂，硝酸铈铵（CAN: CeIV）作为单电子氧化剂，在乙腈和水的溶剂混合物（v/v = 3:1）中，脂肪族N-杂环化合物通过氧化C–N键断裂被高效且选择性地转化为非天然ω-氨基酸。同位素标记的水（H218O）实验表明，产物中的所有氧原子均来自水，高价钌氧合物（例如RuIV=O）是负责氧化N-脱烷基化的氧化剂。

引言

在自然界中，血红素[1]、[2]、[3]、[4]、[5]和非血红素[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]铁氧酶能够在温和条件下实现高效且选择性的氧化N-脱烷基化，这些酶能够激活分子氧（O2）。这些转化在生物学中发挥着重要作用，包括DNA/RNA修复、外源物质和药物代谢以及天然产物的生物合成。例如，血红素单加氧酶细胞色素P450家族在咖啡因代谢中起核心作用[1]、[2]、[3]、[4]、[5]（咖啡因是一种广泛消费的兴奋剂），而大肠杆菌中的AlkB酶是一种单核非血红素FeII/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，能够通过独特的氧化N-去甲基化途径直接修复烷基化的核酸损伤，如1-甲基腺嘌呤和3-甲基胞嘧啶[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。

在这两种酶系统中，高价铁氧合物都是关键的反应中间体。对于血红素酶，典型的是铁(IV)氧卟啉π-阳离子自由基（化合物I，图1A）[1]、[2]、[3]、[4]、[5]；对于非血红素铁氧酶，高自旋铁(IV)氧合物已被确定为关键的氧化剂[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。自2003年首次鉴定出非血红素铁(IV)氧合物[20]、[21]以来，人们一直在努力合成和研究类似的高价金属氧合物，通常是通过将金属前体与氧原子供体（如H2O2、烷基过氧化物、碘代芳烃或过酸[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]）反应来制备的。详细的动力学分析揭示了它们在氧原子转移（OAT）、氢原子转移（HAT）和电子转移（ET）过程中的反应性，为理解初级和次级配位层如何影响其选择性和效率提供了基础[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]。这些发现显著推动了仿生催化剂在选择性氧化反应设计方面的发展。

除了铁酶之外，高价金属氧合物还参与其他重要的生物过程。值得注意的是，锰(V)氧合物被认为是光系统II中水氧化过程中O–O键形成的关键中间体[29]、[30]、[31]、[32]，这一过程需要锰(III)中心的两个电子氧化并伴随水的质子去除（方程式1）。受这些生物学原理的启发，人们广泛研究了高价金属氧合物的合成。Meyer及其同事在1978年的一项开创性研究展示了使用CeIV将[RuII(OH2)(bpy)2](py)2+氧化为[RuIV(O)(bpy)2](py)2+（方程式2；bpy = 2,2'-联吡啶，py = 吡啶）[33]。随后，通过使用H2O作为氧源，通过连续的ET氧化金属配合物合成了许多高价金属氧合物（图1C）[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]、[50]、[51]、[52]、[53]、[54]。 MnIII + H2O ? 2e? ? 2H+ → MnV(O) [RuII(OH2)(bpy)2](py)2+ + 2CeIV → [RuIV(O)(bpy)2](py)2+ + 2CeIII + 2H+

由于它们具有高氧化能力和再生母体金属复合物的能力，合成的血红素和非血红素金属复合物被广泛用作氧化反应的催化剂[34]、[55]、[56]、[57]、[58]。通常，一个催化循环如下：金属复合物（Mn+）被电子受体氧化形成高价金属氧合物（M(n+2)+（O）中间体；该中间体随后氧化底物（Sub）生成产物（Sub-O），其中氧原子最终来源于水（图1C）[35]。虽然已经证明了这种水源氧化可以应用于多种底物，但目前尚未有报道利用高价金属氧合物以水作为唯一氧源来驱动氧化N-脱烷基化的催化系统[59]、[60]、[61]。这一空白为将生物效率与合成催化相结合提供了重要机会，从而激发了本研究。在此，我们报道了首个以水为唯一氧源的催化氧化N-脱烷基化系统（图1D）。使用氨基喹啉支持的钌复合物作为催化剂，硝酸铈铵（CAN: CeIV）作为单电子氧化剂，该系统能够高效且选择性地氧化脂肪族N-杂环化合物，生成非天然ω-氨基酸，展示了水源氧化在C–N键断裂中的新策略。

结果与讨论

首先使用苯基(吡咯烷-1-基)甲酮（1a）作为模型底物，对脂肪族环状胺的氧化N-脱烷基化进行了初步优化。合成并评估了一系列非血红素钌(III)配合物（C1–C4），这些配合物具有来自(1R,2R)-二苯乙烷-1,2-二胺和(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷骨架的四齿二胺-喹啉配体（表1）。使用0.5 mol%的[Ru(BQPN)Cl2]Cl（C1）作为催化剂，以及3.0当量的CAN作为...

结论

总结来说，首次实现了以水为氧源的仿生催化氧化N-脱烷基化过程。该转化使用钌-氨基喹啉复合物作为催化剂，硝酸铈铵（CAN）作为单电子氧化剂，在温和条件下进行，实现了脂肪族N-杂环化合物向非天然ω-氨基酸的高效且高度选择性的直接转化。这一在仿生非血红素金属催化框架内的新型转化表明...

CRediT作者贡献声明

郑世新：撰写 – 原稿撰写，实验研究，数据管理。 王倩：撰写 – 原稿撰写，验证，资源获取。 刘月华：方法学研究，实验研究。 张伟民：资源获取，资金申请。 陈杰：项目管理，资金申请，形式分析，数据管理。 王斌：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金申请，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（资助编号22372071给B.W.和22572071给J.C.）、山东省泰山学者计划（资助编号tsqn202408209给J.C.）以及山东省本科教学改革研究重点项目（资助编号Z2023259给W.Z.）的支持。