詹姆斯·基芬·彭里：塑造现代癫痫研究的讨论格局

《Journal of Clinical Orthopaedics and Trauma》：James Kiffin Penry: shaping the modern epilepsy dialogue

癫痫治疗与药物研发的关键人物James Kiffin Penry（1929-1996）通过标准化诊断、推动抗癫痫药物 carbamazepine（1974）和 valproic acid（1978-1983）的FDA批准，并建立视频EEG监测和Penry癫痫学者网络，显著提升患者生活质量。

　　

维多利亚·魏 | 布伦丹·黄 | 西莫娜·普罗蒂阿萨

美国纽约州新海德帕克市诺斯韦尔医院神经科

摘要

要理解癫痫这一最常见的慢性神经系统疾病，就必须认识到它是一系列以持续发作倾向为特征的大脑疾病。20世纪，像詹姆斯·基芬·彭瑞（James Kiffin Penry）这样的研究人员推动了抗癫痫药物的研发和临床测试，改善了治疗方案和患者预后。彭瑞博士帮助制定了现代癫痫治疗标准，扩大了治疗选择，加强了研究人员与倡导组织之间的合作，从而提高了全球癫痫患者的生活质量和治疗效果。我们通过PubMed和Google Scholar对已发表的文章进行了系统检索，以记录彭瑞的生平事迹。本文重点介绍了他对癫痫研究的贡献、他在标准化癫痫诊断标准方面的努力，以及他在推动卡马西平（carbamazepine）和丙戊酸（valproic acid）这两种关键抗癫痫药物获批过程中的关键作用。最后，我们提到了彭瑞去世后通过“J. Kiffin Penry癫痫研究学者网络”（J. Kiffin Penry Epilepsy Fellow Network）为癫痫教育所做的贡献，该网络每年在他的家乡北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆市举行活动。

癫痫的历史可以追溯到几千年前美索不达米亚时期，在古埃及、中国和希腊也有相关记载。历史上，人们对癫痫的管理常常带有超自然或宗教色彩。在世界某些地区，人们认为癫痫与精神附身有关[1]。在古希腊，希波克拉底（Hippocrates）挑战了关于癫痫的超自然观念，认为这是一种可以治疗的脑部疾病[2]。19世纪，现代癫痫研究开始成形，约翰·休林斯·杰克逊（John Hughlings Jackson）等医生系统地观察并分类了癫痫发作，将其与异常脑活动联系起来[3][4]。

20世纪60年代之前，癫痫的治疗方法非常有限且原始，这一时期常被称为癫痫治疗的“黑暗时代”。早期的干预措施包括使用溴化物盐，这类药物在19世纪中期被引入，并成为最早广泛使用的抗癫痫药物之一。虽然溴化物盐能减少发作频率，但它们会带来显著的副作用，如嗜睡、认知迟缓和皮疹（5）。詹姆斯·基芬·彭瑞是这一时期推动癫痫评估和管理的重要人物。他在癫痫发作分类、倡导标准化诊断标准以及抗癫痫药物研发方面的工作，对现代癫痫护理的发展起到了重要作用。这些努力使得癫痫的定义更加精确且被全球广泛接受。2014年，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）正式确立了当前癫痫的临床定义：“两次或更多次无诱因的发作，间隔时间超过24小时”[6]。

詹姆斯·基芬·彭瑞（图1）1929年出生于北卡罗来纳州登顿市，并在那里完成了高中教育。1951年，他以优异成绩从温斯顿-塞勒姆市的韦克森林学院（Wake Forest College）毕业[7]。1955年，他在同一城市的鲍曼-格雷医学院（Bowman Gray School of Medicine）开始医学学习，随后在费城宾夕法尼亚医院（Pennsylvania Hospital）完成了实习[8]。之后，他在北卡罗来纳浸信会医院（North Carolina Baptist Hospital）开始了神经病学住院医师培训，并在波士顿城市医院（Boston City Hospital）完成了后续培训。

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图1。詹姆斯·K·彭瑞的肖像，摘自《神经病学杂志》（Journal of Neurology）的纪念专刊。

在波士顿城市医院工作时，彭瑞师从德里克·丹尼-布朗（Derek Denny-Brown）博士，并共同撰写了一篇关于部分脊髓损伤相关痉挛和异常姿势的病例系列研究[9]。

1966年，彭瑞加入美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家神经疾病与失明研究所（NINDB），负责领导癫痫研究部门[7][8]。上任后，他致力于标准化癫痫综合征的研究方法和临床管理。1969年，彭瑞与药理学家埃沃特·斯威尼亚德（Ewart Swinyard）和哈维·库普弗伯格（Harvey Kupferberg）合作开展了抗癫痫药物研发项目（ADD），同时得到了当时还是医学生的罗杰·波特（Roger Porter）的帮助，后者后来成为美国国立神经疾病与中风研究所（NINDS）的副主任[8]。他们的共同努力促进了新治疗方法的普及，并加强了支持药物研发的联邦研究基础设施。通过与斯威尼亚德和库普弗伯格的进一步合作，彭瑞开展了临床前抗惊厥筛选项目（ASP），评估新化合物的抗癫痫潜力[5]。ADD和ASP项目的建立催生了多项评估抗癫痫药物疗效的临床试验。这些努力最终促使美国食品药品监督管理局（FDA）在1974年批准了卡马西平（carbamazepine），1978年批准了丙戊酸（valproic acid）[7][10]。如今，这两种药物仍被广泛用于成人和儿童癫痫的治疗。

20世纪中叶，尤其是1962年《凯福弗-哈里斯修正案》（Kefauver–Harris Amendment）实施后，FDA的监管要求更加严格，需要充分证明药物的安全性和有效性，导致许多抗癫痫药物的审批进程缓慢。尽管有临床研究支持其使用，但丙戊酸等药物的审批仍经历了漫长过程[11][12]。在这种背景下，彭瑞发挥了重要的倡导作用，推动临床试验标准化、改进药物评估方法，并推动FDA尽快批准新药，以确保患者能够获得有效的治疗。

丙戊酸作为一种化合物，最早于19世纪80年代从缬草酸（valeric acid）合成，其抗惊厥作用在1960年代被发现[13]。该药物很快在欧洲被批准用于治疗癫痫发作。然而，由于当时认为其商业前景不佳，持有美国专利的雅培实验室（Abbott Laboratories）在批准其用于抗癫痫用途方面的进程缓慢。彭瑞组织了一系列研究，证明了该药物的有效性和安全性。在他的推动下，FDA要求雅培提供相关资料以加快审批流程。1978年，FDA批准丙戊酸用于治疗失神发作；1983年又批准其用于治疗局灶性意识障碍发作。1987年由埃利奥特·西尔弗斯坦（Elliot Silverstein）执导的ABC电视电影《Fight for Life》就是基于彭瑞为丙戊酸获批所做的努力[10][13][14]。

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图2。1987年电视剧《Fight for Life》的广告。

彭瑞还曾在1977年至1981年间担任美国癫痫协会（American Epilepsy Society, AES）和国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）的主席。他在推动抗癫痫药物研发、视频脑电图监测技术的发展以及建立综合性癫痫中心方面发挥了重要作用。他组织了多场国际研讨会，促进了癫痫发作和综合征的系统性分类，有效结合了临床观察和电生理数据。彭瑞的一项关键贡献是标准化了癫痫发作的分类方法，并率先使用视频脑电图监测技术，显著提高了癫痫发作的检测、分类和研究水平[15]。

除了领导职务外，詹姆斯·彭瑞还发表了大量学术论文。他编辑了多部癫痫相关出版物，其中包括《Epilepsy Information System中的癫痫相关文献索引》（Indexes to the Epilepsy Accessions of the Epilepsy Information System）。1971年，他与罗斯（Rose）和史密斯（Smith）合作发表了《抗癫痫药物的血药浓度测定及其临床意义和方法》（Blood Level Determinations of Antiepileptic Drugs, Clinical Values and Methods），强调了监测和利用血清药物浓度来评估药物毒性和治疗效果的必要性[16][17]。

离开NIH后，彭瑞于1979年回到鲍曼-格雷医学院担任神经病学教授和研究发展副院长[7]。他的后续研究扩展到了迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）在难治性癫痫治疗中的应用。他与神经外科医生威廉·贝尔（William Bell）的合作促使该校成为第一个实施VNS技术的医疗机构[18]。此外，他还推出了以自己名字命名的“迷你研究员计划”（Minifellowship），旨在培养全球对癫痫感兴趣的医学住院医师和研究员。1996年3月31日，彭瑞因糖尿病并发症在家中去世，享年66岁[8]。

詹姆斯·彭瑞的贡献对癫痫的研究和治疗产生了深远影响。他主导的丙戊酸和卡马西平疗效评估试验加速了FDA的审批进程，为患者提供了更多治疗选择。他在NIH的工作还推动了ADD项目的开展，该项目至今仍在运行，每年评估约1000种新化合物的抗癫痫潜力。

除了药物学领域，彭瑞的教育举措还促使癫痫管理的重点从单纯控制发作转向关注患者的生活质量，包括认知、心理和社会福祉。如今，这种整体化的方法已成为现代癫痫护理的核心，临床医生结合药物、手术和心理社会干预来优化治疗效果。彭瑞的远见和指导精神至今仍影响着癫痫治疗实践，确保癫痫管理不仅关注发作控制，还满足患者的全面需求。