实体器官移植受者急性他克莫司毒性的征兆和症状：一项范围综述方案

《JBI Evidence Implementation》：Signs and symptoms of acute tacrolimus toxicity in solid organ transplant recipients: a scoping review protocol

器官移植术后 tacrolimus 治疗的毒性机制及临床管理研究需求。摘要：移植患者需长期使用 tacrolimus 控制排斥反应，但其窄治疗窗易引发毒性（肾损伤、神经毒性等）。现有文献术语不统一（急性毒性/中毒/毒性），缺乏明确界定和系统综述。本研究通过 JBI 方法学开展谱系综述，旨在整合临床数据，明确超治疗性血清水平（≥20 ng/mL）的毒性症状特征，填补当前证据缺口。

　　## 第二节：引言 **摘要** 移植手术是全球范围内成千上万患有终末期器官疾病患者的最终治疗手段。这一复杂的外科手术不仅旨在改善患者的生活质量，在许多情况下还能挽救生命。^{1 对于接受实体器官移植的患者而言，除了极少数例外，每日服用免疫抑制药物是普遍的治疗方案，这既是为了维持移植物存活，也是为了避免器官排斥反应。2 在所使用的药物中，他克莫司（Tacrolimus）被视为实体器官免疫抑制的基石。2 作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂，他克莫司于1994年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，因其能够将不同器官的排斥率降至10%以下而彻底改变了移植后的免疫抑制治疗方式。3-6 在许多国家（如加拿大、巴西、英国），由于他克莫司在移植后治疗中的关键作用，该药物由国家医疗体系提供。7 然而，他克莫司是一种治疗窗口较窄的药物。对其药物浓度的监测至关重要：一方面是为了确保治疗效果（目标血清浓度通常在5至15 ng/mL之间）；另一方面是为了防止因药物浓度过高（超过20 ng/mL）而引发的急性毒性反应。89 据估计，57%的心脏移植患者会出现急性肾损伤，这往往与他克莫司浓度超标有关。10 在肾移植患者中，高达40%的中度至重度COVID-19患者因感染导致的药代动力学和血流动力学变化而使他克莫司血清浓度超过15 ng/mL。11 这种升高的血清浓度与更差的预后（低氧性呼吸衰竭、急性肾损伤以及30天内的死亡率）以及更多的不良反应、移植物功能障碍和更高的排斥率密切相关。12 他克莫司还可能引发神经毒性、肾毒性和胃肠道紊乱，需要调整剂量或停止治疗。12 不稳定的他克莫司浓度还与慢性肺移植物功能障碍和死亡率增加有关。13 急性他克莫司毒性可能呈动态发展，其症状多种多样，即使对于经验丰富的移植医学专家来说，确定其原因也颇具挑战性。诸如肾功能生物标志物（如血尿素氮、肌酐）轻度升高、电解质紊乱、恶心、呕吐和头痛等症状1415，可能被误认为是其他临床情况（如急性肾损伤、意识障碍），或是与其他移植药物相互作用的结果。16 严重的神经系统症状也可能出现，包括运动障碍、精神错乱、后逆行性脑病综合征，甚至昏迷。16 从神经学的角度来看，他克莫司的毒性效应大多与剂量相关。在一项研究中，超过一半出现严重神经系统副作用的患者其血浆他克莫司浓度升高。17 他克莫司无法通过透析清除，因此血液透析不是可行的治疗方式，目前也没有针对这种中毒的解毒剂。18 鉴于这些药物特性，早期识别急性毒性的症状和体征对于患者的医疗评估及后续治疗至关重要。尽管使用细胞色素（CYP）诱导剂（如苯妥英和利福平）在急性毒性管理中具有一定潜力，但这种方法需要仔细考虑患者个体差异和潜在风险。关于及时识别急性毒性的数据有限，这成为制定有效管理策略的关键瓶颈。因此，亟需深入研究以制定针对这一情况的护理方案。 文献中的另一个不足之处在于缺乏对这一临床现象的统一术语定义。目前尚无共识，不同研究使用“中毒”、“急性毒性”或单纯称为“毒性”等术语，尽管这些术语都描述了他克莫司血清浓度≥20 ng/mL时出现的临床情况。这些概念虽有差异，但常常重叠，使得他克莫司的治疗管理更加复杂。“毒性”涵盖了由于药物浓度过高引起的各种不良反应，包括感染和器官功能障碍。1920“急性毒性”特指药物浓度显著升高后立即出现的有害效应。2021而“中毒”则通常指由于药物相互作用或剂量错误导致的药物浓度过高状态。2122 由于缺乏“急性他克莫司毒性”的明确定义，甚至难以准确统计其全球发病率。例如，在PubMed中进行的一次初步搜索中，仅发现了11篇相关文章；后续使用“急性中毒”作为关键词的搜索却找到了464篇文献，但其中仅有3篇同时符合两种搜索标准。这凸显了现有文献在概念上的模糊性。在本次综述中，我们将使用“急性他克莫司毒性”这一术语来描述即使在推荐剂量下也会出现的有害事件，而不一定与剂量或用药错误有关。 鉴于当前文献在描述这一重要且可能致命的临床现象方面的不足，有必要进行一项范围综述，以分析目前已知的关于移植患者急性他克莫司毒性的信息。范围综述作为一种方法论工具，旨在识别某一知识领域内发表的不同类型的证据，发现其中的空白，并阐明相关概念、定义及未来研究的方向。2324 因此，本综述旨在总结医疗专业人员所了解的关于实体器官移植患者他克莫司血清浓度超标时的临床表现和症状的信息。 我们对PROSPERO、MEDLINE、Cochrane系统评价数据库、会议摘要、临床试验注册信息以及JBI Evidence Synthesis进行了初步搜索，未发现任何关于该主题的现有或正在进行中的范围综述。 ## 第二节：综述问题 **问题**： 接受他克莫司治疗的实体器官移植患者中，与他克莫司血清浓度超标相关的临床表现和症状有哪些？ ## 第三节：纳入标准与排除标准 ### 参与者 本综述将纳入年龄≥18岁、作为移植后药物治疗方案的一部分而服用他克莫司的实体器官（心脏、肺、肾、肝）移植患者的相关研究。排除在非人类实验模型（如大鼠、小鼠、体外实验）中进行的研究，以及与非实体器官移植（如干细胞、骨髓）或非心脏、肺、肾、肝器官相关的研究。 ### 概念 范围综述将关注那些报告他克莫司血清浓度超标（≥20 ng/mL）时出现的临床表现和症状的研究，例如肾功能标志物（血尿素氮、肌酐）轻度升高、震颤和恶心等症状。未报告他克莫司血清浓度的研究将被排除在外。 ### 研究来源 无论研究环境（住院、门诊、家庭护理）或地理位置如何，所有相关研究都将被纳入考虑范围。 ### 研究类型 定量（观察性或实验性）研究设计将被纳入分析。科学会议和大会的摘要将被排除在外。 ## 第四节：方法 本范围综述将遵循JBI范围综述的方法论23，并遵循《系统评价和荟萃分析优先报告项目扩展版》（PRISMA-ScR）的标准25。该方案已注册在OSF平台（https://osf.io/f7tzu/）。 ### 搜索策略 搜索策略将旨在找到定量设计的研究。首先在MEDLINE（Ovid）和Scielo（BIREME）中进行了初步搜索，以确定相关文章的标题和摘要中的关键词。随后，我们将调整搜索策略以覆盖Web of Science、Scielo（BIREME）、LILACS（BVS）、Embase（Ovid）、CINAHL（EBSCOhost）、Scopus、Cochrane CENTRAL（Cochrane对照试验注册库）和Cochrane系统评价数据库。一个由专家图书馆员组成的团队将协助制定和执行搜索策略并控制词汇选择。26 对于被选中进行全文审查的文章，将对其参考文献列表进行进一步筛选，并进行反向和正向引用搜索。搜索范围还将包括世界卫生组织国际临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov）和乌普萨拉监测中心（Vigibase，世界卫生组织的药品和疫苗不良反应报告全球数据库），以查找更多相关文献。 文章的发表年份和语言不限。评审团队精通英语、葡萄牙语和西班牙语；对于其他语言的文献，将咨询相关机构专家。进行综述的大学设有涵盖多种语言的语言学习机构，这有助于避免语言偏见。27 如《JBI证据合成手册》28所述，这是所有系统评价和范围综述的良好实践，有助于减少出版记录中的偏见并促进国际学术交流。 ### 研究选择 搜索完成后，所有检索到的记录将上传至Rayyan系统（Rayyan Systems, Inc., Cambridge MA, USA），并删除重复项。通过两名独立评审员对标题和摘要进行初步筛选，以评估其是否符合纳入标准。潜在的相关论文将全文下载，并将其引用信息导入JBI SUMARI系统（JBI, Adelaide, Australia）进行统一管理、评估和审查。29 两名评审员将独立评估每篇论文是否符合纳入标准。在研究选择过程中的任何分歧将通过讨论或第三名评审员的介入来解决。入选的研究将与相关灰色文献（如研究方案、临床试验）进行交叉比对。最终的结果将以PRISMA流程图的形式呈现，并说明排除文章的理由。25 ### 数据提取 数据提取工作将由两名评审员独立完成，使用由评审团队开发的数据提取工具（见附录II）。数据提取过程将分阶段进行，任何工具的修改将在最终报告中说明。23 提取的数据将按照PRISMA-ScR标准进行报告。两名评审员之间的分歧将通过讨论或第三名评审员的介入来解决。如有需要，将联系论文作者以获取缺失或额外的数据。 ### 数据分析与呈现 数据分析将采用描述性统计方法，结果将以图表和频率表的形式呈现。数据将展示研究涉及的人群特征、症状表现、研究背景、数据来源以及与研究目的相关的内容；最终呈现患者出现急性他克莫司毒性时的临床表现和症状。同时，还将收集和讨论定义和测量方法上的差异及其他相关变量。 ## 致谢 感谢巴西里奥格兰德杜苏尔联邦大学（Federal University of Rio Grande do Sul）医学系图书馆的Raquel Schimitt Domingos在制定搜索策略以及提高我们范围综述方案完整性和效率方面提供的专业指导。 ## 资金支持 Porto Alegre临床医院研究与发展激励基金（Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos, FIPE/HCPA）资助了本文的撰写工作，但未参与研究的实际实施过程。 ## 作者贡献 LE提出了综述的初步方案、概念设计及统计计划；KA在项目执行和分析方面做出了重要贡献；所有评审工作均在DP的指导下完成。所有作者均已阅读并批准了最终稿件。}