《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Hydrogel Modified Nanofibers for the Delivery of Doxorubicin and High Dose of Curcumin
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本研究针对阿霉素（DOX）毒副作用大、姜黄素水溶性差的双重难题，提出一种创新的局部药物递送策略。研究人员通过水凝胶修饰市售PLGA/PCL:PLGA纳米纤维带，将其作为HP-β-CD姜黄素（Cur）复合物和阿霉素的共递送平台。结果表明，该改性系统在PBS中可释放高达190 μM的姜黄素和15 μM的阿霉素，其浓度超过了对多种胰腺癌和结直肠癌细胞系的半数抑制浓度（IC50）。尤其值得注意的是，27 μM姜黄素与1 μM阿霉素的联合用药可导致人源结直肠癌类器官完全崩解。这项研究为癌症术后局部辅助治疗、预防复发及降低化疗药物系统毒性提供了极具前景的新材料方案。
胰腺癌和结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤。在治疗上，手术联合化疗是主要手段，但化疗药物，例如经典的阿霉素（Doxorubicin, DOX），在杀伤癌细胞的同时，会带来心脏毒性等严重副作用，并且肿瘤容易产生耐药性。另一方面，源自姜黄的天然化合物姜黄素（Curcumin）展现出强大的抗癌潜力，不仅能抑制肿瘤生长和转移，还能逆转多药耐药，甚至减轻阿霉素的心脏毒性。看起来，这对“黄金搭档”联用，有望实现“1+1>2”的协同抗癌效果。然而，一个巨大的障碍横亘在面前：姜黄素几乎不溶于水，生物利用度极低，这使其在体内的有效应用变得异常困难。
如何突破姜黄素的溶解性壁垒，并实现两种药物的高效、可控递送，从而最大化其协同疗效、最小化毒副作用，成为了一个亟待解决的关键科学问题。近期，一篇发表在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》上的研究为我们提供了一个创新思路。该研究团队巧妙地将目光投向了纳米纤维（nanofibers）。纳米纤维作为一种新兴的药物递送系统，以其高比表面积、高载药量和可调控的药物释放特性而备受青睐。传统方法通常将药物混入纺丝液中进行静电纺丝，但过程相对复杂。该研究则另辟蹊径，尝试对市售的纳米纤维基底进行“表面装修”：用水凝胶和2-羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）对其进行修饰，共同负载阿霉素和高剂量的姜黄素，构建了一个局部给药的“药物仓库”。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几项关键技术：首先，他们采用了表面修饰技术，在商业化的PLGA和PCL:PLGA纳米纤维带上依次涂覆含药水凝胶，形成载药层。其次，利用扫描电子显微镜（SEM）和红外光谱（ATR-FTIR）对改性后纳米纤维的表面形貌、晶体结构和化学成分进行了详细表征。接着，通过体外释放动力学实验，在磷酸盐缓冲液（PBS）中监测姜黄素和阿霉素的释放行为，并采用多种数学模型（如Higuchi模型、Korsmeyer–Peppas模型）对释放机制进行分析。最后，通过细胞增殖实验（MTT法）和患者来源的肿瘤类器官培养模型，在多种胰腺癌和结直肠癌细胞系上系统评估了单一及联合用药的抗癌效果。
研究结果：
1. 制备及表面表征
研究人员测试了PLGA和PCL:PLGA两种纳米纤维带。通过顺序涂覆含阿霉素的Kollicoat水凝胶和含姜黄素-HP-β-CD复合物的乙醇溶液，成功在纳米纤维表面形成了载药层。扫描电镜观察显示，PCL:PLGA纤维带上的药物分布更有组织性。在高倍镜下，可见立方体晶体（后被证实为姜黄素-HP-β-CD复合物）镶嵌在纤维之间，PLGA纤维带表面还覆盖有一层更厚的平滑覆盖层。
2. 包封率与载药量
测定显示，两种改性纳米纤维带均成功封装了约1 mg姜黄素和0.14 mg阿霉素。对于姜黄素，PCL:PLGA和PLGA的包封率分别为65.8%和63.8%；对于阿霉素，包封率均超过100%（可能与计算方式有关）。载药量方面，姜黄素约为12-15%，阿霉素约为1.8-2.3%。
3. PBS中姜黄素和阿霉素的溶出
体外释放实验是核心发现之一。将改性后的PCL:PLGA纳米纤维带浸入10 mL PBS中，姜黄素的最大释放浓度可达约0.07 mg/mL（190 μM），释放率约71%；阿霉素在初期快速释放，浓度约0.0085 mg/mL（15 μM），释放率约59%。这一浓度已超过后续细胞实验中多数癌细胞的半数抑制浓度。研究证实，HP-β-CD对姜黄素的溶解和释放至关重要，若无HP-β-CD，姜黄素的释放量骤降。此外，PCL:PLGA纤维带在释放行为的重复性上优于PLGA纤维带。
4. pH值对药物释放的影响
在不同pH值的缓冲液中测试发现，姜黄素的释放量和释放速率在pH 5-7时较高，在pH 3时显著下降，这与其和HP-β-CD复合物的稳定性受pH影响有关。阿霉素的释放量受pH影响不大，但释放速率在酸性条件下降低。
5. 红外光谱与扫描电镜分析
红外光谱分析表明，姜黄素部分以HP-β-CD复合物形式存在，但并非完全复合，也有部分游离姜黄素。阿霉素与HP-β-CD形成复合物的证据不明显。扫描电镜追踪释放过程显示，随着浸泡时间延长，表面的立方体晶体（姜黄素-HP-β-CD）逐渐减少，印证了药物的持续释放。
6. 姜黄素和阿霉素对胰腺癌和结直肠癌细胞的作用
细胞实验验证了该载药系统的治疗潜力。单独使用27 μM姜黄素即可将测试的所有癌细胞系增殖抑制到一半以下。单独使用1 μM阿霉素也有显著抑制效果。而当两者联用时，显示出强大的协同或相加抗癌作用。例如，在27 μM姜黄素存在下，阿霉素对多数细胞系的IC50值降至10 nM以下。最令人印象深刻的结果来自患者来源的结直肠癌类器官模型：27 μM姜黄素与1 μM阿霉素的联合治疗，在14天后导致了类器官的完全崩解，效果远优于单药。
研究结论与意义：
本研究成功开发了一种基于水凝胶修饰纳米纤维带的姜黄素与阿霉素共递送新策略。研究表明，采用PCL:PLGA纳米纤维带并进行表面修饰，能形成稳定的载药层，其中姜黄素主要以HP-β-CD复合物形式存在，从而实现了在生理缓冲液中高剂量（190 μM）姜黄素与治疗剂量（15 μM）阿霉素的高效释放。体外生物学评价充分证实，该释放浓度足以对多种胰腺癌和结直肠癌细胞系产生强大杀伤，且两药联用表现出显著的协同增效作用，甚至在患者来源的类器官模型中实现了肿瘤结构的彻底瓦解。
该研究的重要意义在于：第一，创新了递送策略：避开了复杂的共混静电纺丝工艺，采用对市售纳米纤维基底进行表面修饰的简便方法，为构建多功能载药系统提供了新思路。第二，突破了溶解性限制：通过利用HP-β-CD，成功将极高浓度的疏水性姜黄素递送至局部环境，解决了其临床应用的核心瓶颈。第三，实现了协同治疗：不仅验证了姜黄素与阿霉素在细胞和类器官水平上的协同抗癌功效，还为利用天然化合物增敏化疗药物、降低其毒副作用提供了直接证据。第四，明确了应用前景：该载药系统释放的药物剂量经换算，在小鼠模型中处于有效治疗窗口内，这为其后续用于癌症（尤其是结直肠癌）手术切除后的局部辅助治疗、预防肿瘤复发提供了坚实的实验依据。研究者计划下一步将在小鼠结直肠癌模型中测试该改性PCL:PLGA纳米纤维带抑制术后肿瘤复发的效果，推动其向临床应用迈进。
