《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Hydrogel Microspheres for Tumor Drug Encapsulation and Their Applications
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水凝胶微球（HMs）通过材料特性与制备工艺的协同优化，在肿瘤治疗中展现药物递送、模型构建、术后修复及复发预防等多功能应用，其可调控的靶向性、微环境响应性和高载药能力为克服肿瘤异质性和微环境复杂性提供新策略。
曹伟|边菲卡|赵永祥
国家重点靶向肿瘤学实验室，国家生物靶向治疗国际研究中心，广西生物靶向治疗重点实验室，靶向肿瘤诊断与治疗协同创新中心，广西重大新药创新与开发人才高地，广西高等教育靶向治疗研究中心，广西医科大学，南宁，广西，530021，中国
摘要
传统的肿瘤治疗方法面临诸多挑战，如疗效有限、对肿瘤细胞异质性和复杂肿瘤微环境（TME）的理解不足、缺乏有效的药物筛选平台，以及用于预防复发和组织再生的载体不足。为了解决这些问题，深入研究药物递送系统、肿瘤模型构建和生物工程支架可以增强抗肿瘤药物的靶向性，并提高对肿瘤细胞行为和微环境的理解。这种方法有助于优化治疗效果，同时将毒性降至健康组织的最低限度。在不同的生物材料中，具有优异生物相容性和高功能化潜力的水凝胶微球（HMs）正成为有前景的治疗载体。与块状水凝胶相比，HMs具有可注射性、低侵入性、高比表面积和修改灵活性等优势。本文总结了HMs的材料特性、制备方法和整体性能，并探讨了其在肿瘤治疗中的应用，包括肿瘤药物递送、药物筛选、细胞行为研究、术后组织修复和复发预防等方面。该综述旨在促进HMs在肿瘤治疗中的设计、开发和应用。
引言
肿瘤仍然是21世纪的主要公共卫生挑战，导致了巨大的社会和经济负担[1]。手术、放疗和化疗等传统治疗方法可以控制肿瘤进展并延长生存期，但其严重的副作用和全身毒性限制了长期效果[2]。尽管靶向治疗和免疫治疗提高了疗效，但耐药性和肿瘤异质性仍然是主要障碍。例如，EGFR抑制剂会因获得性耐药性而失效，而免疫治疗在实体瘤治疗中的效果有限，因为肿瘤微环境（TME）中的靶标不易被识别且存在免疫抑制[3]。其他策略，如光热/光动力疗法（PTT/PDT）和溶瘤病毒，虽然具有巨大潜力，但受到组织穿透性、成本和递送效率等因素的限制。CRISPR/Cas9等基因编辑技术为肿瘤治疗提供了新的选择，但安全性和递送挑战仍阻碍其临床应用[4]。尽管取得了这些进展，肿瘤治疗仍面临两个核心挑战：首先，肿瘤细胞表现出高度异质性，这降低了治疗的特异性并促进了药物耐药性的产生；其次，复杂的肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用进一步复杂化了治疗[5]。因此，提高治疗特异性和减少这种复杂微环境中的耐药性已成为主要的研究重点。
药物递送系统（DDSs）旨在以可控的方式将药物递送到体内的特定部位，从而提高靶向递送效率，减少脱靶效应并改善生物利用度[6]，[7]。近年来，基于HMs的DDSs在提高肿瘤治疗的精准性和有效性方面显示出显著潜力。这些HMs结合了水凝胶和微粒的双重优势：高生物相容性和高水分含量，以及与天然细胞外基质的相似结构，为细胞提供了理想的生长环境[8]，[9]。它们可以形成稳定的分散体，并有效延长在体内的停留时间[10]。此外，其交联网络可阻止蛋白质渗透，保护重组蛋白和单克隆抗体等生物大分子免受酶解[11]。HMs通过可注射性实现微创递送，降低感染风险，同时保护载荷免受注射剪切力的影响[8]。其小尺寸和高表面积支持高效的药物或细胞装载，通过调节交联密度和网络结构可实现可控释放[9]。更重要的是，HMs能够响应肿瘤微环境（如pH值、酶）来触发药物释放，实现精准靶向并降低脱靶风险[12]，[13]。微球系统还支持多种药物或活性成分的共装载和组合递送，适应不同肿瘤亚群的生物学特性，为克服肿瘤异质性提供了可行的策略[14]，[15]，[16]。随着材料科学的进步，HMs正成为一种先进的多功能药物递送平台，为解决肿瘤细胞异质性和复杂肿瘤微环境等治疗挑战提供了有力支持[8]，[17]，[18]。
尽管HMs在生物医学领域的应用已得到广泛研究，包括前体合成[19]，[20]、交联策略选择和材料性能提升[9]，[11]、制备过程、药物递送[21]、组织修复等其他应用[8]，[20]，[22]，[23]，但大多数现有工作缺乏对肿瘤治疗这一特定领域的系统关注。特别是，目前尚缺乏关于如何专门设计HMs以克服肿瘤特异性障碍的深入讨论，以及制造技术如何决定HMs的功能并最终影响其在治疗、模型构建和术后修复等不同场景中的应用效率的讨论。为了填补这一空白，本综述创新性地聚焦于肿瘤治疗，系统介绍了HMs的制备结构-活性关系、性能选择和肿瘤治疗应用。示意图清晰地展示了讨论的进展：从材料特性的制造技术开始，最终扩展到其在肿瘤治疗中的多样化应用。如图1所示，首先系统回顾了构建HMs的基本材料，包括海藻酸钠、壳聚糖、明胶等天然来源以及PEG、PVA等合成材料，并详细介绍了HMs的关键特性和系统特性，如水合性、功能可调性、可注射性和弹性、异质性以及刺激响应性。这些特性是实现肿瘤微环境靶向和智能响应的基础。其次，本文深入分析了决定HMs物理和化学特性的各种先进制造技术，包括微流控技术、批量乳化法、电喷雾法、光刻法和3D打印法，并指出了工艺决定结构、结构影响功能的核心原理。此外，我们全面阐述了HMs在肿瘤药物递送、药物筛选、肿瘤细胞培养和细胞行为研究、术后修复等领域的应用，展示了HMs在肿瘤治疗领域的多功能作用和潜力。通过比较不同的材料和制备技术，并强调跨领域知识整合的重要性以促进临床转化，本综述旨在从基本原理到肿瘤治疗应用的前沿提供独特的视角。
HMs的结构定义和分类
HMs是直径在1 μm到1000 μm之间的球形或近似球形水凝胶材料，也可以呈现其他几何形状[20]，[23]。根据交联机制和结构特性，HMs可以进行系统分类[17]，[24]。HMs的结构特性和潜在应用主要取决于所采用的交联策略。
HMs的关键特性和功能设计基础
HMs在肿瘤治疗中的功能取决于其多方面的特性。这些特性是应用的基础，因为它们直接调节整个药物装载、运输和释放过程。本章系统分析了这些特性，并建立了特性与功能之间的关系。详细介绍了水凝胶的材料特性和HMs的系统性特征。HMs的特性主要由...
HMs的材料和制备策略
在明确了HMs的关键性能和功能目标后，通过科学材料选择和适当的制备过程将HMs从理论应用到实际应用是关键环节，以实现其功能转化。本章将系统阐述HMs的材料系统和常见制备方法，重点分析材料特性和工艺参数如何协同调节...
HMs在肿瘤治疗中的生物医学应用
凭借其出色的生物相容性、高度可调的药物释放曲线和较大的装载能力，HMs已成为肿瘤研究和治疗领域的重要工具。它们可以被设计成靶向药物递送系统，并用于构建更符合生物学特性的模型以进行药物测试和筛选。最终，HMs还可以作为术后组织再生的假体装置，从而预防癌症复发。
结论
HMs已成为一种创新且有效的癌症治疗平台，由于结合了水凝胶和微球的独特特性而具有额外的潜力。这种组合为临床和研究应用提供了解决方案。HMs的生物相容性、能够定制物理和化学特性等特性，使其在作为药物递送系统、构建体外肿瘤模型以及实现术后组织修复方面更具优势。
作者贡献声明
赵永祥：撰写 – 审稿与编辑。边菲卡：撰写 – 审稿与编辑。曹伟：撰写 – 原始草稿
利益冲突
作者声明没有竞争性财务利益。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了广西科技重大专项（编号：AA24263028）的支持。
